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Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
Centro de Envenenamiento de la Ciudad de Nueva York
La enfermera se acerca a ti y te dice: «Oye, ¿te acuerdas de ese niño de 5 años que necesita el TAC para el que pediste midazolam? Recibió los medicamentos y se asustó totalmente. ¿Qué quieres hacer ahora?
Introducción
Las benzodiacepinas son uno de los psicotrópicos más recetados y los fármacos sedantes-hipnóticos más utilizados en los pacientes hospitalizados, con un gasto sanitario anual estimado de 400.000.000 dólares.1,2 Ejercen su efecto farmacológico activando el receptor del ácido γ-aminobutírico (GABAA), aumentando posteriormente la frecuencia de apertura de los canales de cloruro y aumentando la inhibición mediada por GABA. Esto suele producir un efecto calmante sistémico, que se manifiesta como sedación, ansiolisis y amnesia. Sin embargo, hay informes sobre una reacción paradójica o desinhibitoria tras la administración de benzodiacepinas que se caracteriza por una excitación aguda y hostilidad. Estas características clínicas incluyen, pero no se limitan a, agitación, agresión, violencia, movimiento excesivo, locuacidad, llanto excesivo, impulsividad, irritabilidad, confusión, comportamiento suicida y aumento de las convulsiones en epilépticos.8,9 Dado el uso tan extendido, el reconocimiento y el tratamiento de las reacciones paradójicas a las benzodiacepinas son una parte esencial de la práctica de la medicina de urgencias.

Epidemiología
Descritas por primera vez en 1960 por Ingram y Timbury, las reacciones paradójicas a las benzodiacepinas fueron notificadas en tres pacientes, a los que se les observó un aumento de la energía, hostilidad e irritabilidad tras el uso de clordiazepóxido3. Desde entonces, en la literatura médica se ha informado de un número creciente de casos. En 1980, Litchfield revisó 16.000 pacientes dentales que recibieron diazepam por vía intravenosa y descubrió que el 29% de los casos experimentaron reacciones paradójicas, descritas como locuacidad, llanto, rabia y pérdida de inhibición. Se observó que estos resultados tenían una mayor incidencia con dosis más altas en la población general y con dosis rutinarias en pacientes más jóvenes (de 3 a 19 años)4. En 1997, Massanari et al encontraron una tasa de incidencia del 1,4% (n=2617) de estas reacciones paradójicas en niños sometidos a endoscopia con sedación de midazolam y meperidina5.

Aunque estas reacciones están bien caracterizadas en la literatura científica y en los informes de casos, las grandes revisiones sistemáticas han informado sistemáticamente de su tasa de incidencia del 1-2%, y muchas fuentes citan incluso el <1%.6,7,8 Aun así, dentro de esta baja prevalencia, parece haber ciertos factores de riesgo que aumentan la susceptibilidad de desarrollar reacciones paradójicas, como son: el sexo masculino, los abusadores recreativos, los trastornos psiquiátricos, los regímenes de alta dosis y las edades extremas6,9. Al examinar la relación entre la edad de los niños y la dosis de midazolam en las reacciones paradójicas, Shin et al. (2013) concluyeron que los niños menores de 3 años que recibieron altas dosis de midazolam por vía intravenosa tenían un mayor riesgo de reacciones al midazolam10. Se ha postulado que la vulnerabilidad asociada a la edad se debe a alteraciones secundarias en las respuestas farmacodinámicas a las benzodiacepinas. Sin embargo, más importante que la edad, el control de los impulsos parece ser el factor de riesgo más importante para la desinhibición, siendo los problemas de aprendizaje y los trastornos neurológicos los que plantean los mayores riesgos para los pacientes.
Patofisiología
La fisiopatología que subyace a estas presentaciones sigue sin estar clara; sin embargo, varias hipótesis han intentado dilucidar sus mecanismos. El desequilibrio de la serotonina se ha descrito como el impulso de la desinhibición y la incapacidad de controlar el comportamiento socialmente inaceptable. Se cree que la inhibición de las benzodiacepinas contribuye a la pérdida de contención cortical en algunos pacientes, facilitando la excitación. Por último, se ha descrito la susceptibilidad genética después de que los estudios en gemelos monocigóticos revelaran múltiples formas alélicas de los receptores de benzodiacepinas en los canales GABAA, lo que puede dar lugar a respuestas farmacodinámicas variables.11, 12.
Manejo
Tradicionalmente un diagnóstico de exclusión, si se sospecha una reacción paradójica a las benzodiacepinas, el agente agresor debe ser suspendido inmediatamente. El manejo con observación puede ser suficiente13; sin embargo, puede ser necesaria la tranquilización. Se ha informado de que dosis bajas de ketamina, propofol, fisostigmina y haloperidol han dado buenos resultados.9
Además, el flumazenil, un antagonista competitivo de las benzodiacepinas con un inicio rápido de 1-3 minutos, ha demostrado ser eficaz para revertir la toxicidad.7,14 Un régimen aceptable de flumazenil incluye 0,1-0,5 mg IV en adultos (0,01mg/kg en pacientes pediátricos), titulados usando la misma dosis con un minuto de diferencia, con una dosis máxima de 1mg cada veinte minutos.6 Sin embargo, el efecto puede ser transitorio y requerir múltiples dosis, dada la corta vida media del flumazenil en comparación con algunas benzodiacepinas de acción prolongada15. Debe tenerse en cuenta que el flumazenil debe utilizarse con precaución en pacientes que sean consumidores crónicos de benzodiazepinas; o que tengan antecedentes de convulsiones controladas con benzodiazepinas; o que tengan antecedentes de disritmias cardíacas.
Conclusión
Las reacciones paradójicas a las benzodiacepinas son acontecimientos adversos poco frecuentes y que no ponen en peligro la vida del paciente. A pesar de su aparente baja prevalencia, los clínicos deben mantener un alto índice de sospecha cuando se administran benzodiacepinas a pacientes de alto riesgo, como los niños, los ancianos, los varones, los que abusan de ellas de forma recreativa y los que sufren trastornos psiquiátricos. El reconocimiento inmediato y la intervención farmacológica rápida suelen ser suficientes para contrarrestar esta reacción adversa reversible al fármaco.

1. Bond AJ. Desinhibición conductual inducida por fármacos: incidencia, mecanismos e implicaciones terapéuticas. CNS Drugs.1998; 9 (1): 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
2. Hall & Zisook (1981). Reacciones paradójicas a las benzodiacepinas. Br. J. clin. Pharmac. 11, 99S-104S
3. Ingram, JM & Timbury, GC. Side effects of Librium.1960; Lancet, 2, 766.
4. Litchfield BN. Complicaciones del diazepam intravenoso-reacciones psicológicas adversas (una evaluación de 16.000 casos). Anesth Prog. 1980;28:175-183.
5. Massanari M, Novitski J, Reinstein LJ. Reacciones paradójicas en niños asociadas al uso de midazolam durante la endoscopia. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:681-684.
6. Robin C, Trieger N. Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation: a report of 2 cases and review of the literature. Anesthesia progress. 2002;49(4):128-32. ; PubMed Central PMCID: PMC2007411
7. Tae CH, Kang KJ, Min BH, Ahn JH, Kim S, Lee JH, et al. Paradoxical reaction to midazolam in patients undergoing endoscopy under sedation: Incidencia, factores de riesgo y efecto del flumazenil. Enfermedades digestivas y hepáticas: revista oficial de la Sociedad Italiana de Gastroenterología y de la Asociación Italiana para el Estudio del Hígado. 2014; 46(8):710-5. doi: 10.1016/j.dld.2014.04.007
8. Mancuso C. E., Gabay M., Tanzi M. G. Reacciones paradójicas a las benzodiazepinas: revisión de la literatura y opciones de tratamiento. Pharmacotherapy. 2004;24(9):1177-1185. doi: 10.1592/phco.24.13.1177.38089
9. Moon Y. E. Paradoxical reaction to midazolam in children. Revista coreana de anestesiología. 2013;65(1):2-3. doi: 10.4097/kjae.2013.65.1.2
10. Shin YH, Kim MH, Lee JJ, Choi SJ, Gwak MS, Lee AR, et al. El efecto de la dosis de midazolam y la edad en la reacción paradójica al midazolam en pacientes pediátricos coreanos. Korean J Anesthesiol. 2013; 65:9-13
11. Short TG, Forrest P, Galletly DC. Reacciones paradójicas a las benzodiazepinas: ¿un fenómeno genéticamente determinado? Anaesth Intensive Care. 1987;15(3):330-331
12. Tallman JF, Gallager DW. The Gaba-ergic system: a locus of benzodiazepine action. Ann Rev Neurosci. 1985;8:21- 44.
13. Pena BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999; 34(4 Pt 1):483-491
14. Rodrigo CR. El flumazenil revierte las reacciones paradójicas con midazolam. Anesth Prog. 1991;38:65-68.
15. Paton C. «Benzodiazepines and disinhibition: a review» (PDF). Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. 2002; 26 (12): 460 2. doi: 10.1192/pb.26.12.460.

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