Meredith Grey es la hija de la mundialmente conocida cirujana Ellis Grey, y creció a su sombra. Ellis era una madre profundamente defectuosa, emocional y verbalmente abusiva y negligente. Meredith se describe como una persona «oscura y retorcida», dañada, que ve el mundo en diferentes tonos de gris. Por ello, es una persona emocionalmente compleja. Es capaz de empatizar con los demás cuando están en sus momentos más bajos, y es una observadora sensible de la gente que la rodea. Meredith se graduó en el Dartmouth College. Mientras estaba en la universidad, los conflictos con su madre llevan a Meredith a cuestionar su decisión de estudiar medicina. Esa indecisión la lleva a hacer planes para dormir y salir de fiesta por Europa una vez que se gradúe. Sin embargo, después de un mes en el extranjero, Meredith es llamada para cuidar de su madre, que ha desarrollado una enfermedad de Alzheimer de inicio. Esta noticia impulsa a Meredith a tomar la decisión de obtener su título de doctora
La noche antes de que comiencen las prácticas de Meredith, tiene una aventura de una noche con Derek Shepherd (Patrick Dempsey), un desconocido que conoce en el bar Joe’s. Al día siguiente, descubre que él es un adjunto recién contratado, el nuevo jefe de neurocirugía de su nuevo lugar de trabajo, el Hospital Seattle Grace. Meredith es asignada a trabajar bajo la dirección de la residente Miranda Bailey (Chandra Wilson), y se hace amiga de sus compañeros de prácticas, Cristina Yang (Sandra Oh), Izzie Stevens (Katherine Heigl), Alex Karev (Justin Chambers) y George O’Malley (T.R. Knight).
Se hace especialmente amiga de Cristina Yang, que se convierte en su mejor amigo y «persona». Aunque al principio le tiene en mala estima, Alex Karev también se convierte en la «persona» de Meredith y ambos asumen una relación familiar similar a la de los hermanos. Meredith tiene una relación conflictiva con Richard Webber (James Pickens Jr.), el jefe de cirugía del Seattle Grace. Richard estaba muy unido a Ellis e incluso tuvo una aventura cuando Meredith era una niña. Debido a su relación con la madre de Meredith, tiende a salvarla, ser su mentor y hacer excepciones con ella. Meredith tiene la costumbre de «coleccionar vagabundos», y permite que sus amigos y compañeros de trabajo vivan en la casa que le dejó su madre. Esos amigos se convierten en su pseudofamilia. Meredith es infinitamente leal a los que considera su familia, y se saltará las reglas tradicionales de la moral para mantenerlos a salvo.
Al haber crecido en un hospital, Meredith muestra un inmenso talento natural. Posee una tranquilidad inquebrantable durante los procedimientos médicos y las emergencias, y es una observadora natural de la gente. Tiene una gran habilidad para captar sutiles indicios y determinar con precisión diagnósticos difíciles de captar. Su actitud plácida y sin prejuicios a menudo hace que la gente se abra y confíe en ella. Sus habilidades quirúrgicas son sólidamente impresionantes y muestra un talento y paciencia para los ensayos de investigación médica y para tratar con pacientes psicológicamente dañados.
Meredith se resiste a los avances de Derek a lo largo de su pasantía, pero finalmente es encantada para comenzar una relación con él a pesar de los recelos de que un interno salga con un adjunto. Por ello, se ve sorprendida por la llegada de Addison Montgomery (Kate Walsh), la esposa de Derek, sin saber que estaba casado. Derek se esfuerza por elegir entre las dos, pero finalmente vuelve con Addison, a pesar de que Meredith le ruega que la elija en su lugar.
Meredith está devastada y recurre a múltiples medios autodestructivos para afrontar la situación. Inicialmente cae en viejos hábitos de automedicación con tequila y sexo, y adopta un perro, llamado Doc. También intenta resolver algunos problemas buscando a su padre, Thatcher, ausente desde hace tiempo. Se entera de que su padre, que se fue cuando ella tenía cinco años y no ha vuelto a ver desde entonces, se volvió a casar y tuvo dos hijas más. Las dos no se acercan, pero Grey se encariña con su madrastra.
Meredith entra en una espiral aún mayor cuando Ellis es ingresada en el hospital, revelando el diagnóstico de Ellis de Alzheimer de inicio temprano y sus tendencias verbalmente abusivas. El comportamiento autodestructivo de Meredith alcanza su punto más peligroso cuando salva a un paciente con una bomba en el pecho introduciendo impulsivamente su mano para sujetarla hasta que los artificieros puedan retirarla. Meredith tiene una serie de aventuras de una noche, incluida una con George, que lleva tiempo enamorado de ella. Cuando ella llora en medio de su encuentro, su amistad termina temporalmente. Meredith jura su comportamiento, acepta ser amiga sólo de Shepherd y se embarca en una relación con el veterinario Finn Dandridge (Chris O’Donnell).
Derek se arrepiente de su decisión de volver con su mujer, y Meredith debe decidir si continuar una relación con Finn, o permitir a Derek una segunda oportunidad.
Cuando Ellis experimenta un raro día completamente lúcido, y expresa su inmensa decepción por lo ordinaria que ha resultado Meredith, se deprime y posiblemente se suicida. Durante un accidente de ferry, Meredith cae al agua y opta por rendirse y ahogarse, en lugar de luchar y nadar. Se desmaya en el hospital y se despierta en un «más allá», donde se relaciona con antiguos conocidos fallecidos. Ellis muere en el ínterin y Meredith se reúne con su madre, que le dice que es cualquier cosa menos ordinaria. Se somete a otra ronda de reanimación ante la insistencia de Cristina. Derek se aleja de Meredith como consecuencia de su falta de confianza en sí misma, lo que la lleva a buscar terapia para tratar sus problemas. Meredith acude a una terapeuta, la Dra. Wyatt (Amy Madigan), para buscar la felicidad y comienza a afrontar con éxito sus problemas. Meredith encuentra los diarios de su madre, sacando a relucir viejos recuerdos y secretos para que pueda trabajar en ellos. Mientras tanto, Meredith casi suspende su examen de interna después de que un Thatcher borracho culpe públicamente a Meredith de la muerte de su esposa, Susan, una Grey angustiada se sienta durante todo su examen sin escribir una sola respuesta. El Dr. Webber le da una segunda oportunidad para hacer el examen, salvándola de destruir su carrera.
Después de que Meredith sea promocionada a residente, su hermanastra menor Lexie Grey (Chyler Leigh) comienza a trabajar en el Seattle Grace como interna. Al principio, Meredith rechaza los intentos de Lexie de entablar una relación, pero poco a poco se ablanda con ella. Las hermanas son personas muy diferentes con infancias distintas. Lexie tuvo una vida familiar más idealista y a menudo tiene dificultades para entender a su hermana, mucho más oscura, que no tiene las mismas asociaciones positivas con la familia que Lexie.
Más tarde inicia un ensayo clínico de neurocirugía, reclutando a Derek como neurocirujano consultor. El ensayo fracasa repetidamente, pero el último paciente que tratan sobrevive, lo que les lleva a reunirse y a irse a vivir juntos. Su relación es más sana que antes, pero sigue teniendo problemas mientras los dos intentan entenderse y navegar por lo que ahora consideran una relación permanente y a largo plazo. Meredith se apoya mucho en Cristina para recibir apoyo emocional y orientación. Finalmente, Derek y Meredith deciden casarse, pero el día de su boda, la pareja cede su «perfecta» ceremonia de boda a Izzie y Alex, para casarse entre ellos durante la ceremonia planeada en su lugar.
Meredith y Derek se casan escribiendo sus votos matrimoniales en una nota post-it. Meredith pasa la mayor parte de una temporada fuera de servicio después de donar parte de su hígado a Thatcher.
Meredith experimenta otro inmenso trauma después de que el hospital sea puesto bajo llave por un tirador en masa activo que busca venganza contra Derek. Meredith ofrece su propia vida a cambio de la de él y aborta a su bebé durante la crisis. Pasa por esta experiencia traumática con Cristina, que opera a Derek mientras es amenazada a punta de pistola. Meredith oculta su pérdida y el psiquiatra especializado en traumas se niega a autorizar a Cristina y a Meredith para que vuelvan a operar. Meredith es capaz de superar sus problemas y obtener el visto bueno, pero Cristina sigue profundamente traumatizada. Meredith cubre y apoya a su amiga en su época oscura, pero finalmente es incapaz de ayudarla completamente a volver a la cirugía.
Meredith decide intentar activamente quedarse embarazada, pero se entera de que tiene un «útero hostil», lo que la lleva a considerar sus otros posibles defectos genéticos. Derek, que está constantemente preocupado por la posibilidad de que ella desarrolle Alzheimer, inicia un ensayo clínico con la esperanza de curar la enfermedad. Meredith opta por trabajar en el ensayo y parece inclinarse por una especialidad neurológica.
Cuando la esposa de Webber, Adele, es diagnosticada de Alzheimer, recibe una plaza en el ensayo. Meredith manipula los medicamentos para que Adele no reciba el placebo. Ella y Derek deciden adoptar a Zola, un bebé huérfano de Malawi, y hacer legal su matrimonio. Sin embargo, cuando se descubre la verdad sobre la manipulación, un furioso Derek le dice que no puede criar a un niño con ella debido a su ambigüedad moral. Meredith es despedida y trata de ocultar tanto esto como su separación matrimonial a la consejera de adopción para quedarse con Zola. Aunque el Dr. Webber dimite como jefe de cirugía y asume la culpa de la manipulación del juicio para proteger a Meredith, Zola es apartada. Ella y Derek se reconcilian. Meredith elige una especialidad de cirugía general en lugar de neuro, y luchan con éxito para recuperar a Zola.
Cuando su último año de residencia está llegando a su fin, los residentes viajan por todo el país, buscando los mejores trabajos en sus especialidades. Para terminar su residencia, los residentes deben presentarse a los exámenes médicos. Meredith se presenta al examen mientras está enferma de gripe. Decide aceptar una oferta de trabajo en el Brigham and Women’s Hospital como siguiente paso en su carrera. Durante un vuelo médico para llevar a cabo una prestigiosa operación con gemelos unidos, Meredith, Derek, Cristina y Lexie, entre otros, sufren un accidente de aviación. El accidente de avión mata a Lexie, y los supervivientes quedan atrapados en el bosque durante días a la espera de ayuda. Tras su rescate, Meredith se convierte en cirujana general en el Seattle Grace, ahora Seattle Grace-Mercy West. Mientras Cristina huye de Seattle para conseguir su beca, Meredith, temerosa de los vuelos y los cambios, rechaza su oferta de trabajo y se aferra a lo que le queda en Seattle. Cristina y Meredith comienzan a llamar al hospital «Seattle Grace Mercy Death» en vista de la inmensa cantidad de traumas, muertes y dolor que han experimentado allí.
La nueva actitud y el sarcasmo de Meredith hacen que sea apodada «Medusa» por la nueva hornada de internos del hospital. Tras el accidente de avión, el hospital es demandado y finalmente declarado culpable de negligencia. Cada una de las víctimas, incluyendo a Derek, Cristina, Arizona Robbins (Jessica Capshaw) y ella misma, deben recibir 15 millones de dólares de indemnización, lo que lleva al hospital a una casi quiebra, ya que la compañía de seguros se niega a pagar debido a una laguna legal. Las doctoras junto con Callie Torres (Sara Ramírez) compran el hospital con la ayuda de la Fundación Harper Avery para evitar su cierre y se convierten en nuevos miembros de la junta directiva. En memoria de Mark Sloan y Lexie Grey, Jackson Avery y la junta directiva renombran el hospital como «Grey Sloan Memorial Hospital».
Meredith pide a la doctora Bailey que le realice un mapeo genético para saber por fin si tiene genes de Alzheimer como su madre. Da positivo en más de uno de los marcadores genéticos de la enfermedad.
Meredith se muda a la casa de sus sueños ya terminada y vende su casa a Alex, que la compra como el único hogar verdadero que ha conocido. Continúa con la tradición de Meredith de mantener la casa abierta a cualquier «extraviado» que necesite un hogar. Meredith descubre que está embarazada y da a luz a un hijo. El bebé tiene presentación de cara y, en consecuencia, nace por cesárea de urgencia. Mientras sutura a Meredith, el obstetra que la operó es llamado para atender a otro paciente y el interno Shane Ross completa la sutura. Cuando la sangre empieza a aparecer por todas partes, Meredith se diagnostica a sí misma como una CID. La Dra. Bailey le extirpa el bazo, lo que le salva la vida. A cambio, Derek y Meredith nombran a su hijo Bailey.
Como esposa, cirujana y madre, Meredith ha citado varias veces que no quería ser como ninguno de sus padres: su padre había seguido a su madre de forma patética antes de irse para ser feliz, mientras que su madre valoraba su carrera por encima de su familia. Meredith se encuentra a menudo en conflicto tratando de encontrar el equilibrio entre ambos, y teme que su familia esté obstaculizando sus aspiraciones médicas, tanto como teme parecerse a su madre cada vez que tiene la tentación de elegir la cirugía en lugar de la familia. Meredith y Cristina tienen un gran desencuentro cuando Cristina confirma los temores de Meredith al afirmar que las habilidades de Meredith han quedado por detrás de las de Cristina debido a que sus obligaciones familiares la alejan del tiempo de quirófano.
Meredith y Derek llegan a un acuerdo para que él, ya consolidado en su carrera y reputación, dé un paso atrás para cuidar de los niños y permitir que ella brille. Meredith intenta recuperar algo de terreno iniciando un prometedor ensayo de investigación de impresión en 3D de las venas del portal. El conflicto entre Cristina y Meredith se agrava cuando Cristina se apropia de los recursos de Meredith para su propio ensayo, lo que finalmente le vale una nominación a Harper Avery. Cristina y Meredith reparan su relación cuando Meredith confiesa que Cristina tenía razón, sus habilidades han superado a las de Meredith. Cristina se traslada a Suiza, aceptando una oferta de trabajo de Preston Burke (Isaiah Washington), su antiguo adjunto, mentor y prometido, que buscaba un sustituto en un hospital de investigación que dirigía, dejando así a Alex a cargo de ser la «persona» de Meredith en su lugar, honor que acepta con gusto.
Mientras Meredith se adapta a la vida sin Cristina, descubre que tiene una hermanastra materna llamada Maggie Pierce (Kelly McCreary), que ahora trabaja en el Grey Sloan Memorial como nueva Jefa de Cirugía Cardiotorácica. Meredith se niega y rechaza a Maggie, pensando que se habría acordado si su madre estuviera embarazada. Meredith intenta reconstruir su relación con su madre y su hermanastra revisando viejos vídeos de su madre. Finalmente, recupera sus recuerdos reprimidos del embarazo cuando consulta el diario de su madre. Con el apoyo de Richard Webber (el padre biológico de Maggie), Meredith cambia de opinión y decide aceptar a Maggie y comenzar a construir una relación.
Mientras tanto, el matrimonio de Meredith y Derek se vuelve tenso cuando Derek acepta una oferta del Presidente de los Estados Unidos para participar en la Iniciativa de Mapeo Cerebral. Recibe una oferta para dirigir el proyecto en Washington D.C., lo que significa que tendría que estar allí permanentemente. Meredith se niega a ello, ya que no quiere desarraigar a su joven familia para trasladarse al otro lado del país por la carrera de él, sacrificando la suya propia. Comienzan una serie de discusiones intermitentes y «guerras frías» sobre sus carreras. Meredith acaba animando a Derek a ir a Washington, y Derek no tarda en marcharse. Meredith procede entonces a apoyarse en sus amigos mientras comienza a vivir la vida como madre soltera y al mismo tiempo mantiene una racha de cirugías exitosas sin pérdidas de pacientes. Durante una llamada telefónica con Derek, Meredith y Derek acuerdan arreglar las cosas después de que ella le dice que no quería que se convirtieran en «una de esas parejas» y él le corresponde diciendo que la echaba de menos. Ella admite en privado a Alex que se ha dado cuenta de que podría vivir independientemente de Derek, pero decide no hacerlo.
Justo cuando Meredith y Derek comienzan a reavivar su relación, Derek muere repentinamente en un accidente de coche mientras se dirigía al aeropuerto para coger un vuelo para una última reunión en DC. Fue llevado a un hospital con poco personal, que lo acogió a regañadientes a pesar de no ser un centro de traumatología. Los médicos no reconocieron a tiempo su lesión en la cabeza. Derek es declarado en muerte cerebral y Meredith debe ir al centro médico para consentir que le quiten el soporte vital. Ella le dice a Penny, la interna que fue asignada a Derek, que todos los médicos tienen «ese» paciente que muere en su guardia y los persigue para siempre y «ese te hará trabajar más duro, y te hacen mejor»
Después de la muerte de Derek, Meredith regresa al Grey Sloan Memorial para informar a los demás de su fallecimiento. Tras el servicio fúnebre, Meredith recoge impulsivamente sus pertenencias y se marcha con los niños a un lugar no revelado. Pasan meses mientras sus amigos y familiares desconocen su paradero. Con el tiempo, los paralelismos muestran similitudes en las vidas de Meredith y Ellis: Ambas han perdido al amor de su vida, ambas huyen de Seattle tras su pérdida y ambas acaban dando a luz a una hija. Meredith llama a su hija recién nacida Ellis, en honor a su madre. Después de que Alex se haya convertido en su contacto de emergencia, se reúne con ella en el hospital después de dar a luz a Ellis. Con el apoyo de Alex, Meredith regresa a Seattle con los niños y más tarde es nombrada jefa de cirugía general por Bailey. Vende la «casa de los sueños» y se traslada a la casa de su madre, tras habérsela comprado a Alex, y ahora vive allí con Maggie y Amelia Shepherd, su cuñada. Las tres se ven empujadas a aprender a comunicarse más eficazmente, a apoyarse mutuamente y a vivir funcionalmente como hermanas.
Habiéndose instalado de nuevo en la vida de Seattle, Meredith organiza una cena y a la fiesta, Callie lleva a su nueva novia, que se revela como Penny, la interna que trabajó con Derek en el hospital la noche que murió. Más tarde, en el evento, Meredith descubre que Penny se unirá a ella en el Grey Sloan Memorial. Meredith se ve obligada a trabajar con Penny y, con el tiempo, decide entrenarla efectivamente para que sea una mejor cirujana. Meredith acaba perdonando a Penny, que se convierte en su residente favorita. Alex y Meredith continúan con su estrecha relación de hermanos de ser la «persona» del otro, a pesar del disgusto de Jo y su incapacidad para entender su cercanía. Él la apoya cuando es atacada violentamente por un paciente desorientado, y ella lo apoya en sus dificultades legales. Alex inicia un desayuno familiar semanal de gofres los domingos, en el que prepara gofres para todos en la casa.
Meredith se recupera lo suficiente como para empezar a ver a Nathan Riggs (Martin Henderson), el antiguo mejor amigo de Owen Hunt, en la temporada 13, aunque su relación se complica por el hecho de que Maggie confiesa a Meredith que siente algo por Riggs. Además, Meredith no está dispuesta a declarar su relación formal o públicamente durante varios episodios. Finalmente, acepta su relación con Riggs, pero se complica por el inesperado regreso de la hermana de Owen, Megan Hunt, la prometida de Riggs. Meredith se encuentra en otro triángulo amoroso cuando Megan rechaza a Riggs porque él sigue enamorado de Meredith, pero Meredith les presiona para que estén juntos. Después de que su relación con Riggs termina, Meredith es nominada para un premio Harper Avery por su innovadora cirugía de trasplante abdominal en Megan. En el episodio 300, después de no asistir a la ceremonia de entrega de premios para quedarse por un trauma médico, después de la cirugía, Meredith se entera con todos sus amigos más cercanos en el quirófano y en la galería que ha ganado el Premio Harper Avery. Tras su victoria, Meredith se vuelca en su trabajo y es elegida para continuar su proyecto por el concurso de investigación del hospital. Sin embargo, cuando tiene dificultades para acceder a un polímero patentado procedente de Europa, se ve arrastrada al pasado de su madre, ya que es la antigua mejor amiga de Ellis, Marie, la que no está dispuesta a ayudar a Meredith. Finalmente, Meredith descubre toda la verdad sobre la ruptura de Marie y Ellis y es capaz de reparar parte del daño.
Durante la boda de Jo y Alex, Meredith es besada por un borracho Andrew DeLuca (Giacomo Gianniotti), y los dos lo rozan. Sin embargo, mientras Meredith empieza a salir de nuevo con la ayuda de su paciente casamentera, CeCe, es perseguida por Andrew, que se ha dado cuenta de sus sentimientos por ella. Meredith también recibe el interés de Atticus Lincoln (Chris Carmack), un nuevo cirujano ortopédico, y se encuentra brevemente en un triángulo amoroso. Durante su dilema romántico, su distanciado padre, Thatcher, fallece, aunque son capaces de hacer las paces antes de su muerte. Finalmente, Meredith elige a Andrew y ambos comienzan una relación. Meredith rompe el récord del hospital por la cirugía individual más larga y luego comienza a investigar sobre un dispositivo de diagnóstico ingerible. Mientras trata a Gabby Rivera, una joven con cáncer cuya familia ha sido separada en la frontera, Meredith comete un fraude al seguro para ayudar al padre de Gabby a pagar la cirugía. Cuando el hospital comienza a investigar el caso, Andrew asume la culpa para que Meredith no sea enviada a prisión y separada de sus hijos. Meredith visita a Andrew en la cárcel, diciéndole que le quiere y que le sacará de allí.
En la temporada 16, Meredith se entrega y es condenada a realizar trabajos comunitarios, mientras que su licencia médica, aunque no es revocada, es puesta en peligro. Ella falta a una cita en el juzgado y no cumple con algunas de las horas, lo que la lleva a permanecer temporalmente en la cárcel. Tras una audiencia, Meredith consigue mantener su licencia y es contratada de nuevo en Grey-Sloan. En su primer día de vuelta, conoce a Cormac Hayes (Richard Flood), el nuevo Jefe de Pediatría, que más tarde se entera de que ha sido enviado por Cristina. Hayes y Meredith estrechan sus lazos por la pérdida de su cónyuge. Andrew comienza a mostrar signos de manía, posiblemente provocados por un trastorno bipolar, y rompe con Meredith cuando ésta le expresa su preocupación.
En la temporada 17, Meredith se estresa mientras hace frente a la pandemia de COVID. Meredith acaba contrayendo COVID-19, y mientras lucha por su vida, entra y sale de la conciencia. Durante sus sueños febriles, que tienen lugar en una playa, se encuentra con varios seres queridos en el más allá, incluidos Derek, George y Andrew.