Cuando Thomas Jefferson compró el Territorio de Luisiana a Francia en 1803, comprendió que muy pocos estadounidenses, incluido él mismo, tenían idea de lo que había en la tierra por la que acababa de gastar quince millones de dólares. Para rectificar este problema, Jefferson formó el Cuerpo de Descubrimiento para explorar el territorio y potencialmente más allá, eligiendo a un hombre para dirigirlo que Jefferson creía que tenía «una ciencia completa en botánica, historia natural, mineralogía & astronomía, unida a la firmeza de constitución & carácter, prudencia, hábitos adaptados a los bosques y una familiaridad con las costumbres y el carácter de los indios, necesarios para esta empresa.» Para Jefferson, ese hombre era su propio ayudante y capitán del ejército estadounidense Meriwether Lewis.
Al igual que el propio Jefferson, Lewis nació en el condado de Albemarle, Virginia, en 1774, hijo de William Lewis, teniente del Ejército Continental. Como miembro de la alta sociedad virginiana, la familia Lewis podía presumir de tener vínculos tanto con Thomas Jefferson como con George Washington. Lamentablemente, William Lewis murió de neumonía cuando su hijo tenía cinco años, por lo que Meriwether pasó la mayor parte de sus años de formación en Georgia con su madre Lucy y su padrastro John Marks. El joven Meriwether se adaptó a la vida fronteriza como un pez al agua, ya que Jefferson señala que «salía habitualmente, en plena noche, solo con sus perros, a los bosques a cazar el mapache y la zarigüeya». Durante este tiempo, su madre también le enseñó una buena cantidad de botánica y herbología de aficionado, y es probable que se encontrara con muchos miembros de la Nación Cherokee que vivían cerca del mismo valle del río que Lewis. Al regresar a Virginia a los 13 años, Lewis comenzó finalmente algún tipo de escolarización y clases particulares, y se graduó en la Academia Liberty Hall, actual Universidad de Washington y Lee, a los 19 años y se alistó en la milicia de Virginia. Tras servir a las órdenes del presidente Washington para sofocar la Rebelión del Whisky, Lewis se alistó en el ejército estadounidense como alférez en 1795, alcanzando el rango de capitán en 1800.
Thomas Jefferson afirmó conocer al capitán Lewis desde la infancia de éste, ya que ambos vivían en el mismo condado y se movían en los mismos círculos sociales, por lo que cuando el primero asumió la presidencia al año siguiente, le ofreció a Lewis un puesto como su secretario privado. Lewis aceptó y permaneció al lado del presidente durante dos años acompañándole tanto en funciones profesionales como sociales, hasta que Jefferson le nombró entonces al mando del nuevo Cuerpo de Descubridores. Jefferson asignó a Lewis una serie de tareas, como averiguar y catalogar la historia natural de las tierras más allá del Misisipi y establecer contacto con las naciones indígenas que vivían allí. Pero lo más importante era descubrir si existía algún tipo de paso de agua hacia el Océano Pacífico, que los exploradores y colonos habían buscado desde que los europeos tocaron tierra por primera vez en Norteamérica. Para ayudarle, Lewis reclutó a su compatriota de Virginia y antiguo oficial al mando del ejército, William Clark. La expedición comenzó el 16 de mayo de 1804, con unos 31 miembros. A pesar de su formación autodidacta en la materia, Lewis era un naturalista y etnógrafo meticuloso y observador, y tomó cuidadosas notas sobre temas que iban desde la flora y la fauna locales hasta las prácticas culturales de los indios. El siguiente pasaje, una descripción de un oso pardo sacrificado de lo que hoy es el Parque de Yellowstone, es un buen ejemplo de ello:
«Las patas de este oso son algo más largas que las del negro, al igual que sus garras y colmillos, incomparablemente más grandes y largos… Su color es marrón amarillento; los ojos pequeños, negros y penetrantes. La parte delantera de las patas delanteras, cerca de los pies, suele ser negra. El pelaje es más fino, grueso y profundo que el del oso negro. Estos son todos los detalles en los que este animal me pareció que se diferenciaba del oso negro. Es un animal mucho más furioso y formidable, y con frecuencia persigue al cazador cuando está herido. Es asombroso ver las heridas que soportan antes de poder darles muerte. Los indios bien pueden temer a este animal, equipados como están generalmente con sus arcos y flechas o mechas indiferentes (sic); pero en manos de hábiles fusileros, no son en absoluto tan formidables o peligrosos como se les ha presentado.»
A lo largo del camino, en territorio sioux, Lewis encontró a un comerciante francés llamado Toussaint Charbonneau y a su esposa shoshone de 16 años, Sacagawea, quienes se unieron a la expedición y esta última resultó ser de gran valor tanto para encontrar un camino a través de las Montañas Rocosas como para negociar con los nativos americanos locales a lo largo de la ruta hacia el Pacífico. Finalmente, Lewis y compañía no lograron encontrar un paso fluvial fiable hacia el Pacífico, pero las notas que tomó y las muestras biológicas que envió al presidente Jefferson fueron recursos valiosos por derecho propio.
Después de regresar a Washington desde la costa del Pacífico en 1807, Jefferson nombró a Lewis gobernador del territorio de Luisiana. Lewis se instaló en San Luis y comenzó a negociar acuerdos comerciales con los nativos americanos locales y a planificar proyectos de infraestructura, invirtiendo a menudo su propio dinero en el territorio, pero lamentablemente sus muchos talentos no se tradujeron necesariamente en una administración civil eficaz. Su historial fue muy discutido por su secretario Frederick Bates, cuyas cartas a Washington consiguieron convencer al Departamento de Guerra de que no ayudara a Lewis a gestionar sus gastos, lo que provocó que sus acreedores se agitaran cada vez más y que Lewis se endeudara más y más.
La muerte de Lewis en 1809 también es algo controvertida. Los que estuvieron cerca de presenciarla sólo informaron de haber oído algunas voces dentro de una cabaña en Tennessee, un disparo y el cuerpo de Lewis tendido solo. Jefferson y William Clark creyeron que la muerte era un suicidio, señalando su carácter melancólico y sus posibles problemas con el alcohol, mientras que la madre de Lewis, Lucy, creía que su hijo había sido asesinado, probablemente por salteadores de caminos, que eran habituales en esa zona. Los historiadores modernos han continuado el debate hasta hoy.
Independientemente de las circunstancias exactas de su muerte, la pérdida de Meriwether Lewis fue sin duda una tragedia, ya que Estados Unidos vio truncada la vida de una de sus mentes más aventureras y conocedoras. Aunque temporalmente olvidados, Meriwether Lewis y la expedición que dirigió aumentaron en gran medida el conocimiento de la primera República sobre las tierras más allá del Mississippi y, sin duda, contribuyeron a la posterior tendencia de expansión hacia el Oeste.