El diminuto núcleo supraquiasmático (NSC) del hipotálamo desempeña un papel central en la programación diaria de las funciones organísmicas al regular las oscilaciones diarias del medio interno y sincronizarlas con los ciclos cambiantes del día y la noche y del estado corporal. Este reloj biológico impulsa la expresión diaria de funciones homeostáticas vitales tan diversas como la alimentación, la bebida, la temperatura corporal y la secreción de neurohormonas. Organiza de forma adaptativa estas funciones corporales en oscilaciones de casi 24 horas denominadas ritmos circadianos. El SCN impone un orden temporal: 1) generando señales de salida que transmiten información sobre la hora del día, y 2) regulando su propia sensibilidad a las señales entrantes que ajustan la sincronización del reloj. Cada una de estas propiedades, derivadas de la base temporal del marcapasos endógeno del SCN de casi 24 horas, persiste cuando se mantiene el SCN en un corte de cerebro hipotalámico in vitro. Los experimentos de registro de una sola unidad demuestran un pico espontáneo en la actividad eléctrica del conjunto de neuronas del SCN cerca del mediodía. Utilizando este momento de pico como «pulso» del reloj, hemos caracterizado una serie de dominios temporales, o ventanas de sensibilidad, en los que el SCN restringe su propia sensibilidad a los estímulos capaces de ajustar la fase del reloj. El péptido activador de la adenilil ciclasa hipofisaria (PACAP) y el AMPc son agentes que reajustan la fase del reloj durante el dominio temporal diurno; tanto el PACAP como los análogos del AMPc permeables a la membrana provocan avances de fase sólo cuando se aplican durante el día. En contraste directo con el PACAP y el AMPc, la acetilcolina y los análogos del GMPc adelantan la fase del reloj sólo cuando se aplican durante la noche. La sensibilidad a la luz y al glutamato surge de forma concomitante con la sensibilidad a la acetilcolina y al GMPc. La luz y el glutamato causan retrasos de fase en las primeras horas de la noche, actuando a través de la elevación del Ca2+ intracelular, mediada por la activación de un receptor de rianodina neuronal. Al final de la noche, la luz y el glutamato utilizan un mecanismo mediado por el GMPc para inducir avances de fase. Por último, los dominios crepusculares, o el crepúsculo y el amanecer, se caracterizan por la sensibilidad al reajuste de fase por parte de la hormona pineal, la melatonina, que actúa a través de la proteína quinasa C. Nuestros hallazgos indican que las puertas para el reajuste de fase tanto diurno como nocturno se encuentran más allá del nivel de los receptores de membrana; apuntan a una puerta crítica dentro de la célula, aguas abajo de los segundos mensajeros. Los patrones cambiantes de sensibilidad in vitro demuestran que el reloj circadiano controla múltiples puertas moleculares a nivel intracelular, para asegurar que se abran selectivamente de forma permisiva sólo en puntos específicos del ciclo circadiano. Discernir los mecanismos moleculares que generan estos cambios es fundamental para comprender el papel integrador y regulador del SCN en el control hipotalámico de los ritmos organísmicos.