El enfoque óptimo del tratamiento del mieloma múltiple latente (SMM) sigue siendo uno de los temas más debatidos en el mieloma actual.1,2 En la última década ha quedado claro que el SMM no es una entidad biológica única, sino más bien una mezcla de pacientes con mieloma incipiente y aquellos que están biológicamente más cerca de la gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI).3,4 La transformación maligna de las células plasmáticas clonales que se observa en la GMSI a las que se ven en el mieloma múltiple (MM) activo representa un efecto acumulativo de cambios dentro de la célula plasmática, así como del microambiente del tumor.5 Desgraciadamente, no existe una forma fácil de distinguir entre estos dos grupos de pacientes mediante pruebas de laboratorio o la evaluación morfológica o genómica de las células plasmáticas clonales. En los últimos años, el interés por la intervención temprana en el mieloma ha crecido considerablemente por varias razones. Se han producido avances significativos en el tratamiento del mieloma, con regímenes polifarmacéuticos que proporcionan un control eficaz de la enfermedad con toxicidades muy manejables.6 Esto ha llevado a un mayor nivel de comodidad con el tratamiento temprano de los pacientes, lo que se refleja en las recientes revisiones de los criterios diagnósticos del mieloma activo. En 2016, se revisaron los criterios diagnósticos del mieloma para incluir biomarcadores que predijeran un riesgo muy elevado de progresión, el 80% a los 2 años, un nivel de riesgo con el que la comunidad del mieloma se sintió cómoda con la intervención, dado el potencial daño catastrófico de los órganos finales que puede producirse en los pacientes en el momento de la progresión al mieloma.7 Esto llevó a la reclasificación de entre el 5% y el 10% de los pacientes previamente diagnosticados con SMM para ser recategorizados como si tuvieran MM activo que requiere terapia. Dado que todos los pacientes tienen una fase premaligna precedente (MGUS) y que el mieloma sigue siendo incurable a pesar de los enfoques actuales, ha habido un intenso interés en la intervención temprana con la esperanza de que pueda curar la enfermedad o, como mínimo, retrasar la progresión a MM sintomático.8 Al considerar la intervención en el SMM, es importante tener en cuenta que sólo una proporción de pacientes con SMM van a ser diagnosticados durante esta fase de transición. Sin embargo, se puede estar de acuerdo en que es razonable la hipótesis de que una intervención temprana puede alterar positivamente la historia natural de la enfermedad.
La primera pregunta es si debemos tratar a todos los pacientes con SMM, y la respuesta es claramente no. El seguimiento a largo plazo de los pacientes con SMM ha demostrado claramente que casi la mitad de los pacientes no progresan en los primeros 5 años y, lo que es más importante, un tercio de los pacientes permanecen libres de progresión a los 10 años y tienen un riesgo de progresión que es comparable al de la GMSI (es decir, un 1% al año).2,9 Una estrategia de este tipo conducirá claramente al tratamiento de un gran número de pacientes que quizá nunca hayan requerido una intervención. Los tratamientos actuales, aunque no son tan tóxicos como los más antiguos, todavía conllevan una cantidad considerable de riesgos a corto y largo plazo. La siguiente pregunta debería ser si debemos tratar al 50% de los pacientes que tienen un mayor riesgo de progresión (que progresen en un plazo de 5 años). Este sería un enfoque razonable para probar en un ensayo clínico, siempre que podamos identificar a estos pacientes con una precisión razonable. Se han desarrollado varios sistemas de estratificación del riesgo para identificar a los pacientes con SMM con mayor riesgo de progresión, basados principalmente en la carga tumoral y la eliminación de las células plasmáticas normales por parte del clon maligno (Tabla 1).2,9-17 Más recientemente, estos modelos se han revisado para tener en cuenta la definición revisada de SMM, pero las limitaciones de los sistemas de estratificación del riesgo elevan el riesgo de que muchos pacientes que podrían no haber progresado nunca sean sometidos a tratamientos potencialmente tóxicos. Ciertamente, se puede reducir este riesgo tomando el subgrupo de pacientes identificados con mayor riesgo de progresión en estos modelos. Múltiples ensayos pequeños de un solo brazo han demostrado que los regímenes de tratamiento del mieloma utilizados actualmente pueden ser eficaces contra las células plasmáticas en estos pacientes, dando lugar a respuestas profundas, incluido el estado de enfermedad mínima residual negativa (Tabla 2).18-23 Pero lo que realmente necesitamos ver no es sólo una respuesta profunda o incluso un retraso en el riesgo de progresión a MM activo, sino también, y lo que es más importante, una mejora en la supervivencia global de estos pacientes, proporcionando así pruebas firmes de un beneficio significativo. Los resultados del ensayo QuiRedex, descritos por Mateos y González-Calle, suelen destacarse como la prueba de principio de la intervención temprana en el SMM.18 Sin embargo, el estudio no aporta un argumento convincente en apoyo de la intervención temprana. Un ensayo posterior de un solo brazo realizado por Mateos et al., que utilizó un enfoque de tratamiento más intenso y técnicas de imagen modernas, identificó que casi un tercio de los pacientes con SMM de alto riesgo considerados para el ensayo tenían mieloma activo sobre la base de la identificación de las lesiones óseas.25 Esto pone claramente de manifiesto los escollos del estudio anterior, en el que sería razonable suponer que una proporción similar de los pacientes inscritos tenía realmente mieloma activo y que el ensayo representaba realmente el retraso del tratamiento de un número considerable de pacientes en el brazo de control (no tratado). Esto podría haber explicado claramente las diferencias de supervivencia que observamos en este ensayo y, por tanto, lo hace inadecuado para influir en la práctica clínica actual. Además, los pacientes del brazo de observación tenían que desarrollar características CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, enfermedad ósea) antes de que se les iniciara el tratamiento, lo que puede ser posterior a la práctica clínica típica, en la que las características clínicas pueden impulsar la decisión de iniciar el tratamiento, como la rápida duplicación de los niveles de proteína M. Dadas estas advertencias, ciertamente no estamos en un punto en el que podamos iniciar la terapia para un paciente con SMM de alto riesgo. Sin embargo, hay varios grandes ensayos de fase 3 que se han completado o están en proceso de completarse que proporcionarán una importante confirmación si esto es realmente cierto. Es importante destacar que estos ensayos incorporan combinaciones de fármacos o fármacos novedosos como los anticuerpos monoclonales. En la situación actual, no sabemos si es correcto iniciar la terapia de forma precoz, y tampoco sabemos durante cuánto tiempo debe administrarse el tratamiento en caso de empezar a tratar a estos pacientes. En el ensayo de fase 3 se administró tratamiento hasta la progresión, pero en el caso de un régimen como el de lenalidomida y dexametasona, el tratamiento hasta la progresión no ha demostrado ser superior a una duración limitada de la terapia, incluso en pacientes con MM activo.24 ¿Debemos utilizar un enfoque suave, como el de lenalidomida y dexametasona, con el objetivo de retrasar la progresión, o debemos utilizar un régimen intenso de 4 fármacos con o sin trasplante con la intención de curar, si es posible? Hay varias otras cuestiones prácticas que necesitan respuesta si vamos a empezar a tratar a estos pacientes en algún momento en el futuro. En el caso de un paciente que comienza la terapia para el SMM, ¿cuándo se cambia el tratamiento? Si se interrumpe el tratamiento después de un tiempo, ¿cuándo se reinicia el tratamiento? ¿Se espera a la progresión bioquímica según los criterios de respuesta del International Myeloma Working Group o se espera a que se produzcan los acontecimientos definitorios del mieloma? Si se espera a que los pacientes desarrollen daños en los órganos finales, ¿no se anularía el propósito de la intervención temprana que se inició en primer lugar? ¿Son los pacientes que desarrollan un mieloma activo elegibles para los ensayos clínicos diseñados para el mieloma recién diagnosticado? ¿Deberían estos pacientes ser considerados de forma diferente?
Tabla 1.
Modelos dede riesgo para el SMM
| Factores de riesgo grupos | Riesgo de progresión | ||
|---|---|---|---|
| 2 | BMPC >10%; proteína M en suero >30 | 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2 = riesgo alto | Tasa de progresión de 2 años (TTP de 5 años): riesgo bajo, 6% (15%); riesgo intermedio, 22% (43%); riesgo alto: 45% (69%) |
| 15 | 95% de BMPC aberrantes (ausencia de expresión de CD19 y/o CD45, sobreexpresión de CD56 o expresión débil de CD38); inmunoparesia de las inmunoglobulinas no implicadas | 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2 = riesgo alto | TTP medio (tasa de progresión de 5 años): riesgo bajo, NR (4%); riesgo intermedio, 73 mo (46%); riesgo alto, 23 mo (72%) |
| 12 | BMPC >10%, proteína monoclonal sérica >30; CLF implicada/ CLF no implicada >8 | 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2-3 = riesgo alto | Tasa de progresión de 2 años (tasa de progresión de 5 años): riesgo bajo, 12% (25%); riesgo intermedio, 27% (51%); riesgo alto, 52% (76%) |
| 17 | BMPC ≥40%; FLCr implicado/no implicado ≥50; albúmina sérica ≥3.5 g/dL | 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2-3 = riesgo alto | Las tasas de progresión de 2 años fueron del 16%, 44% y 81% |
| 9 | BMPC >20%; proteína monoclonal sérica >2 g/dL; FLCr implicada/no implicada >20 | 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2-3 = riesgo alto | TTP medio (mo): riesgo bajo, 109.8; riesgo intermedio, 67,8; riesgo alto, 29.2 |
BMPC, porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea; FLCr, ratio de cadenas ligeras libres en suero; NR, no informado; TTP, tiempo de progresión.
Ensayos clínicos para el mieloma latente
| Referencia | Tipo | Tratamiento brazos | Mejor respuesta | Tiempo hasta la progresión |
|---|---|---|---|---|
| 20 | Solo-brazo fase 2 (n = 29) | Talidomida 200 mg/d durante 2 sem, y luego se aumentó según la tolerancia hasta una dosis máxima de 800 mg/d | PR 34% | Media, 35 mo para PR 61 mo, MR 39 mo, y <MR 9 mo |
| 21 | Solo-brazo fase 2 (n = 78) | Talidomida 200 mg/d con pamidronato mensual | PR 25% | 4-y EFS 60% |
| 22 | Randomizado, controlado con placebo | Curcumina 4 g seguida de fase abiertafase 8 g | NR | NR |
| 18 | Fase 3 aleatorizada, controlado con placebo (n = 119) | Lenalidomida 25 mg días 1-21, dexametasona 20 mg días 1-4 y 12-15, durante 9 ciclos de 4 semanas, seguidos de lenalidomida de mantenimiento 10 mg días 1-21 de cada ciclo de 28 días durante 2 años | PR 79% inducción, 90% mantenimiento | Mediana NR vs 21 mo |
| 3 años OS 94% vs 80% | ||||
| 23 | Solobrazo de fase 2 (n = 12) | Ocho ciclos de 28 días de carfilzomib 20/36 mg/m2 en los días 1 2, 8, 9, 15 y 16; lenalidomida 25 mg los días 1-21; y dexametasona 20/10 mg (ciclos 1-4/5-8) los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23; seguido de 24 ciclos de lenalidomida | ≥VGPR 100% | NR | 24 | Brazo único (n = 22) | 6 dosis de PVX-410 (subcutánea), quincenalmente ± 3 ciclos de 21 d de lenalidomida, 25 mg, por vía oral diariamente cada 28 d | Sin PR agente único, 5/12 PR en combinación | 9 mo, NR para la combinación |
| 25 | Fase 2 de brazo único (n = 90) | Carfilzomib 20/36 mg/m2 días 1, 2, 8, 9, 15, 16; lenalidomida 25 mg días 1-21; dexametasona 40 mg días 1, 8, 15, 22; seguido de un único ASCT con Mel200, seguido de 2 ciclos de consolidación con KRd, seguido de mantenimiento con lenalidomida 10 mg días 1-21, dexametasona 20 mg días 1, 8, 15 y 22 (24 ciclos de 4 semanas) | 100% PR, 90% RC | Regulación (SSP 94% a los 28 meses) |
TCPAS, trasplante autólogo de células madre; RC: respuesta completa; SFE: supervivencia libre de eventos; KRd: carfilzomib, lenalidomida y dexametasona; RM: respuesta menor; SLP: supervivencia libre de progresión; RP: respuesta parcial; RPV: respuesta parcial muy buena.
Otra razón importante para no adoptar esto como práctica estándar es el potencial de daño. Los tratamientos actuales, aunque no son tan tóxicos como los más antiguos, todavía conllevan una cantidad considerable de riesgos a corto y largo plazo. El tratamiento a largo plazo con lenalidomida se ha asociado a un mayor riesgo de segundos cánceres, al menos en el marco del mantenimiento postrasplante. Los esteroides se han asociado a diversas consecuencias a largo plazo, como diabetes, anomalías lipídicas, osteoporosis y riesgo de infección, entre otras. El bortezomib y la talidomida se asocian a una neuropatía que puede ser bastante sintomática y a veces no reversible. Hay que tener en cuenta que estos pacientes suelen ser más jóvenes que los que padecen un mieloma activo y que sobrevivirán bastante tiempo con las nuevas terapias instituidas en el momento del diagnóstico del MM. En consecuencia, las consecuencias de las toxicidades deben incluirse en la ecuación, especialmente cuando se considera la toxicidad cardíaca, como la observada con carfilzomib, que puede comprometer seriamente las opciones de tratamiento futuras. Si es así, ¿cómo podemos justificar los ensayos clínicos? Aunque el ensayo español de fase 3 no demostró de forma concluyente el beneficio de la intervención temprana, sí disipó algunos de los temores asociados al tratamiento temprano. No hubo pruebas de resistencia a los fármacos ni de falta de respuesta a las terapias posteriores utilizadas en estos pacientes. No se ha observado ninguna toxicidad a largo plazo con el uso de lenalidomida y dexametasona en el grupo de tratamiento. Estos resultados alivian claramente algunas de las preocupaciones anteriores.
En resumen, no existen pruebas que sugieran que la intervención temprana en el SMM, incluso cuando se limita a los pacientes con mayor riesgo de progresión a MM activo, conduzca a una mejor supervivencia global. Esto, junto con la preocupación por la toxicidad a largo plazo, desaconseja el tratamiento temprano de los pacientes con SMM. Sin embargo, se trata de una hipótesis convincente que debe ser investigada, y los pacientes con SMM deben ser considerados para los ensayos clínicos que examinan la intervención temprana cuando sea posible.