DISCUSIÓN
Las características de los pacientes y de los tumores de nuestra serie coinciden en general con las de estudios anteriores.5-7,9-11 El angiosarcoma tiende a aparecer en una población de pacientes de mayor edad, en una variedad de localizaciones anatómicas y con un porcentaje significativo de enfermedad metastásica en el momento de la presentación (32%). En consonancia con otros informes, la SG a cinco años fue del 40%. Los factores tumorales con un impacto negativo significativo en los resultados en nuestra serie incluyeron la enfermedad metastásica en el momento de la presentación, la localización visceral/profunda de los tejidos blandos del tumor, el tamaño del tumor y la presencia de necrosis.
En consonancia con otras publicaciones, la frecuencia del angiosarcoma asociado a la radiación en nuestra serie fue del 17%.10,11 En comparación con los angiosarcomas esporádicos, la asociación con la radiación previa no se correlacionó con la supervivencia. Sin embargo, la mediana de la SG de los pacientes con angiosarcoma de mama posterior a la radiación fue significativamente mejor en comparación con la de otras localizaciones y pareció más favorable que en las series previamente comunicadas por Marchal et al. (15,5 meses), Billings et al. (33,5 meses), Fury et al. (31 meses) o en una reciente revisión de la base de datos SEER realizada por Mery et al. (35 meses).3,7,21,22 Nuestras observaciones coinciden con las de Brenn et al. que sugirieron un comportamiento más indolente para el angiosarcoma de mama inducido por la radiación.23 La mediana del intervalo entre la radiación y el diagnóstico de angiosarcoma posterior a la radiación en nuestra serie fue de 9 años. Una paciente presentó un angiosarcoma cutáneo cuatro años después de la radioterapia inicial por un cáncer de mama anterior, lo que pone de manifiesto la necesidad de sospechar clínicamente incluso durante el seguimiento temprano de la radioterapia.24
Las directrices de consenso actuales del American Joint Committee on Cancer y del College of American Pathologists no recomiendan la clasificación del angiosarcoma, ya que los esquemas de clasificación convencionales se correlacionan mal con el pronóstico.25 El valor predictivo de los parámetros histológicos individuales, como la morfología epitelioide, la necrosis, la arquitectura vasoformativa y el grado nuclear, se ha examinado en el pasado en una serie de angiosarcomas cutáneos de mama posteriores a la radiación, sin demostrar una asociación con un resultado adverso.22 Posteriormente, Deyrup y sus colegas, en una serie de angiosarcomas cutáneos esporádicos, descubrieron que la morfología epitelioide y la necrosis se asociaban a un peor pronóstico.26 Más recientemente, Shon et al. exploraron de forma más global la importancia pronóstica del patrón arquitectónico vasoformativo.20 En su serie de 98 angiosarcomas de diversas localizaciones, los autores observaron una correlación significativa entre la arquitectura vasoformativa y una mejor supervivencia. En nuestra serie, el patrón arquitectónico vasoformativo se asoció con una triplicación de la mediana de la SG (33 meses en comparación con 10 meses para la arquitectura no vasoformativa). Sin embargo, esto no alcanzó significación estadística (p = 0,32). Una posible explicación de la falta de una asociación estadísticamente significativa es el número de casos disponibles para la evaluación del patrón histológico (N = 66). Otra posible explicación es la sobrerrepresentación relativa de características nucleares de alto grado en el grupo de tumores vasoformativos, como se ilustra en la figura 1B. Además, aproximadamente un tercio de los angiosarcomas vasoformativos de nuestra serie presentaban necrosis. Así pues, a diferencia del estudio de Shon et al, nuestros datos parecen estar sesgados hacia los tumores menos diferenciados, en cuyo caso el patrón vasoformativo por sí solo puede no ser pronóstico. La necrosis tumoral en nuestra serie fue predictiva de un peor resultado clínico, lo que concuerda con los datos de los tumores cutáneos de Deyrup et al y también se ha comunicado en una serie anterior de angiosarcomas no seleccionados de diversas localizaciones.10 La morfología epitelioide, una característica señalada como factor pronóstico negativo en varias series, se asoció a una peor supervivencia en nuestra serie (mediana de la SG de 10 meses frente a 28 meses para los tumores no epitelioides).11 Sin embargo, al igual que con la arquitectura vasoformativa, esto no alcanzó significación estadística (P = 0.14), atribuible, al menos en parte, al número relativamente pequeño de especímenes epitelioides (N = 15).
La cirugía fue claramente ventajosa cuando se consideró toda la cohorte o los pacientes que presentaban enfermedad localizada. La utilidad de la cirugía micrográfica de Mohs en el tratamiento del angiosarcoma no se ha examinado de forma prospectiva, y los estudios retrospectivos limitados a casos únicos y a pequeñas series muestran un éxito variable.27-29 Existe un debate considerable sobre las indicaciones de la cirugía de Mohs en los tumores de tejidos blandos y, en particular, en el angiosarcoma, dada la propensión al crecimiento multifocal y la notoria dificultad para lograr márgenes negativos.13 Aunque nuestra experiencia también está limitada por un número reducido, no encontramos diferencias en la supervivencia entre los pacientes que se sometieron a la cirugía de Mohs en comparación con la escisión local amplia para las lesiones susceptibles.
La radioterapia sí mostró una tendencia al beneficio en toda la cohorte. Sin embargo, la ausencia de un beneficio de supervivencia en los pacientes que presentaban una enfermedad localizada apoya la conclusión de que el beneficio de supervivencia de la radioterapia observado en esta población refleja, en total o en parte, el comprensible uso desproporcionado de la radiación en los pacientes que presentan una enfermedad localizada (más favorable). El escaso número de fracasos locales en el subconjunto clínicamente más relevante -pacientes que presentan enfermedad localizada y que fueron sometidos a resección oncológica- limita la capacidad de evaluar el impacto de la radioterapia en el control local de forma estadísticamente significativa. En consecuencia, las conclusiones sobre los méritos terapéuticos de la radioterapia (neo)adyuvante deben ofrecerse con considerable circunspección. No obstante, la reducción absoluta observada en la tasa de fracaso local (31% frente a 41%) y el tiempo prolongado hasta el fracaso local (mediana de 10 meses frente a 4 meses) en los pacientes irradiados que presentaban una enfermedad localizada y se sometieron a una resección oncológica pone de relieve los posibles beneficios de control local de la radioterapia en esta enfermedad rara, como se ha sugerido anteriormente, y merece una confirmación rigurosa en cohortes más amplias.
Ningún ensayo de fase III específico para el angiosarcoma ha demostrado un beneficio de la SG con la terapia sistémica en esta enfermedad rara. Sin embargo, se han identificado agentes activos. Desde la comunicación de los resultados del ensayo clínico ANGIOTAX, ha aumentado el uso de paclitaxel en el tratamiento del angiosarcoma.15 Estudios anteriores han demostrado un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) para el angiosarcoma de cuero cabelludo tratado con paclitaxel, así como actividad en la enfermedad metastásica.7,14,16,30 En nuestra serie, paclitaxel fue el agente quimioterapéutico más administrado. Además, se observó una tendencia al beneficio de la SG en los pacientes con metástasis tratados con quimioterapia. Una vez más, hay que sacar conclusiones sin fundamento sobre los beneficios terapéuticos de la terapia sistémica. La mediana de supervivencia de un mes de los pacientes con metástasis que no recibieron quimioterapia plantea la fuerte posibilidad de que varios de estos pacientes tuvieran un estado de rendimiento tan pobre que no toleraran la terapia citotóxica sistémica. Se necesitan esfuerzos multiinstitucionales para definir prospectivamente el papel de la terapia sistémica en el tratamiento de esta enfermedad.
El impacto de los agentes biológicamente dirigidos no pudo ser evaluado en esta cohorte aunque se trata de un área activa de investigación clínica. Los agentes dirigidos a la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) han recibido la mayor atención debido a la diferenciación endotelial del angiosarcoma. Agulnik y sus colegas informaron recientemente de los resultados de un ensayo de fase II de monoterapia con bevacizumab en pacientes con angiosarcoma no resecable o hemangioendotelioma epitelioide.17 Este anticuerpo monoclonal dirigido al VEGF produjo una respuesta parcial en 2 de 23 y una enfermedad estable en 11 de 23 pacientes con angiosarcoma evaluables. Del mismo modo, el Grupo Francés del Sarcoma (GSF/GETO) informó recientemente de los resultados de un ensayo de fase II en el que se evaluó el sorafenib en el angiosarcoma avanzado.18 El sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa multiobjetivo con actividad frente a los receptores del VEGF, mostró una tasa de respuesta del 23% en pacientes previamente tratados con quimioterapia citotóxica. Sin embargo, no se observaron respuestas en pacientes que no habían recibido quimioterapia. Los ensayos clínicos de los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del VEGF (sunitinib, sorafenib y pazopanib) en sarcomas de tejidos blandos metastásicos no seleccionados son más difíciles de interpretar con respecto a la actividad en el angiosarcoma por varias razones, entre ellas la limitada representación de esta rara neoplasia. Sin embargo, globalmente, estos estudios apoyan una modesta actividad del antagonismo del VEGF en esta enfermedad.31-35
En resumen, nuestra serie representa una serie grande y contemporánea de pacientes con angiosarcoma de una sola institución. Nuestros datos confirman la importancia pronóstica de la necrosis tumoral y apoyan en gran medida la importancia de evaluar rigurosamente la arquitectura y la morfología del angiosarcoma. Esta serie confirma que la resección quirúrgica es la principal modalidad de tratamiento cuando es posible. Aunque la radioterapia pareció conferir un beneficio de supervivencia en nuestra cohorte de pacientes, un análisis posterior sugiere que esto fue el resultado de un sesgo clínicamente apropiado en la utilización de la radiación. La radioterapia puede proporcionar beneficios de control local, pero esto debe confirmarse en cohortes más grandes. La quimioterapia parece beneficiar a los pacientes con enfermedad metastásica. En conjunto, estas observaciones sugieren claramente que los pacientes con angiosarcoma se beneficiarán del tratamiento multidisciplinar por parte de equipos con amplia experiencia en el examen patológico y el tratamiento quirúrgico, radioterápico y sistémico de esta rara neoplasia. Los malos resultados generales después de las intervenciones disponibles actualmente, en particular para los pacientes que presentan enfermedad metastásica, requieren una búsqueda urgente de nuevas terapias.
Como lo demuestran los resultados de la SG observados con la radioterapia, este estudio está restringido por las limitaciones bien descritas de las revisiones retrospectivas, incluyendo, sobre todo, el sesgo de selección de pacientes y profesionales. Además, el amplio periodo de tiempo necesario para identificar a más de 80 pacientes con angiosarcoma plantea la posibilidad de que se produzcan cambios dependientes del tiempo en la estadificación y el tratamiento. No obstante, los grandes análisis retrospectivos, como el presente, sirven para definir las mejores estrategias en el examen patológico y el tratamiento de esta rara enfermedad, en la que se carece en gran medida de una orientación definida prospectivamente.