Resumen
Desde tiempos inmemoriales, las plantas y sus compuestos se han utilizado en el tratamiento y la gestión de diversas dolencias. En la actualidad, la mayoría de los fármacos convencionales utilizados para el tratamiento de enfermedades se obtienen directa o indirectamente de fuentes vegetales. El grupo de plantas fúngicas es importante, ya que no sólo proporciona alimento directamente al hombre, sino que también ha sido fuente de importantes fármacos. Por ejemplo, los antibióticos de uso común se derivan de los hongos. Los hongos también se han utilizado en la industria alimentaria, la panadería y la producción de alcohol. Aparte de la importancia económica de los microhongos, los macrohongos se han utilizado directamente como alimento, que suele obtenerse de sus cuerpos fructíferos, comúnmente conocidos como setas. Debido a su riqueza en proteínas, minerales y otros nutrientes, las setas también se han asociado a la potenciación del sistema inmunitario. Esto hace que los hongos sean una importante fuente de alimento, especialmente para los vegetarianos y las personas inmunodeprimidas, incluidas las personas con VIH/SIDA. En las medicinas complementarias y alternativas (CAM), las setas son cada vez más aceptadas para el tratamiento de diversas enfermedades. Se ha demostrado que los hongos tienen la capacidad de estimular el sistema inmunitario, modular la inmunidad humoral y celular y potenciar la actividad antimutagénica y antitumoral, además de rejuvenecer el sistema inmunitario debilitado por la radioterapia y la quimioterapia en el tratamiento del cáncer. Este potencial de los hongos, por lo tanto, los califica como candidatos para la inmunomodulación e inmunoterapia en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Sin embargo, no se ha realizado una revisión crítica del potencial inmunomodulador de los hongos en el cáncer. Esta revisión presenta las actividades inmunológicas de los hongos asociadas a las actividades anticancerígenas.
1. Introducción
La humanidad sigue sufriendo el azote del cáncer, una enfermedad que se asocia al crecimiento celular descontrolado. En 2013, se informó que se encuentra entre las principales causas de muerte, en segundo lugar después de las enfermedades cardiovasculares. Se estima que la muerte por cáncer aumentará a trece millones en 2030 . La lucha contra el cáncer se ha intensificado en las últimas décadas con un enfoque multidireccional que incluye cambios de comportamiento y de dieta, quimioterapia, radioterapia, cirugía y, recientemente, inmunoterapia. Por desgracia, estos enfoques no están exentos de graves efectos secundarios que van desde la recidiva y el debilitamiento del sistema inmunitario hasta la reducción de la calidad de vida (QoL) de los pacientes. Esto ha llevado a los científicos a concertar esfuerzos para encontrar mejores terapias que, además de controlar las células cancerosas, refuercen el sistema inmunitario para combatir el cáncer y otras enfermedades. Entre estas terapias, la medicina complementaria y alternativa (MCA) se ha presentado como una alternativa debido a su potencial de tratamiento holístico que incluye el aumento del sistema inmunitario. Muchas medicinas complementarias y alternativas son de origen vegetal, como las algas y los hongos, que se han utilizado ampliamente en muchas partes del mundo, donde se consideran modificadores de la respuesta biológica (MRB) e inmunocéuticos. Los hongos son las estructuras reproductoras de los hongos que producen esporas. La clasificación antigua situaba a los hongos en el reino vegetal, pero la clasificación actual reconoce a los hongos como un grupo independiente de organismos bajo el reino Mycota, básicamente debido a la posesión de quitina en sus paredes celulares. Las setas son el cuerpo fructífero carnoso y con esporas de un hongo, que suele producirse en la superficie del suelo o en su sustrato, principalmente por el grupo Basidiomycota y Ascomycota. Aunque en la naturaleza los hongos son estacionales y se pueden recolectar y utilizar, se pueden domesticar mediante el cultivo de esporas o tejidos en los laboratorios. Existen más de 14.000 especies de setas, pero sólo unas 3.000 son comestibles; unas 700 tienen propiedades medicinales y un 1% son venenosas. Durante muchos años, los hongos se han asociado con propiedades nutricionales y medicinales, incluyendo la modulación inmunológica y las propiedades antitumorales . Se cree que los hongos comestibles, según las investigaciones, fortalecen el sistema inmunitario al ejercer sus efectos sobre las actividades celulares, la producción secundaria de compuestos químicos que refuerzan el sistema inmunitario, y ayudan a tratar enfermedades y a restaurar la inmunidad celular destruida por la radiación y la quimioterapia, y esto está relacionado principalmente con los β-glucanos .
Un mecanismo protector clave, frecuentemente reportado, ejercido por los hongos contra el cáncer es la capacidad de estimular la respuesta del sistema inmunológico, donde el beta-glucano, un polisacárido soluble en agua, activa las células y proteínas inmunes y los macrófagos, las células T, las células asesinas naturales y las citoquinas que atacan las células tumorales . El hongo botón blanco Agaricus bisporus es un ejemplo de hongos dietéticos; además de tener antioxidantes bioactivos y sustancias anticancerígenas, estos compuestos bioactivos también alteran la actividad de la enzima aromatasa. Esta enzima está implicada en la conversión de andrógenos en intermediarios estrogénicos proliferativos que están estrechamente relacionados con el desarrollo del cáncer de mama . Además, los componentes no polisacáridos de especies como las setas Shiitake y Oyster tienen actividad biológica contra el cáncer de piel murino y las células de carcinoma de próstata humano . La actividad antitumoral e inmunomoduladora de los hongos es exhibida tanto por los extractos fúngicos crudos como por los compuestos puros. La fracción de polisacáridos que se compone principalmente de β-glucanos presentes en las paredes celulares es responsable de los efectos inmunomoduladores de varias maneras, incluyendo la activación de la actividad fagocítica y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno, mediadores inflamatorios y producción de citoquinas.
2. Setas medicinales seleccionadas y su actividad anticancerígena
Las setas pueden ser comestibles, medicinales o venenosas. Muchas especies de hongos, ya sean comestibles o venenosos, contienen compuestos bioactivos que tienen importancia para la salud humana.
Las paredes celulares de los hongos contienen dos compuestos importantes, la quitina y los β-glucanos. De estos dos, los β-glucanos β(1→3), β(1→4) y β(1→6) hacen que los hongos tengan importancia en la salud y en el tratamiento de diversas enfermedades . Además de estos compuestos, hay otros componentes importantes en los hongos. Entre ellos se encuentran los polisacáridos, los complejos polisacárido-proteína, la agaritina, el ergosterol, el selenio, los polifenoles y los terpenoides. Aparte de las propiedades terapéuticas asociadas a estos compuestos, se les considera generalmente como modificadores de la respuesta biológica (BRM). Los experimentos in vitro e in vivo respaldan las actividades terapéuticas de los compuestos de los hongos. Estos compuestos modulan el sistema inmunitario para luchar contra los tumores y otras enfermedades. Entre ellas se encuentra el aumento del sistema inmunitario mediante la estimulación de los linfocitos, las células NK y los macrófagos, el aumento de la producción de citoquinas, la inhibición de la proliferación de las células cancerosas, la promoción de la apoptosis y el bloqueo de la angiogénesis, además de ser citotóxicos para las células cancerosas . Estos compuestos entran en contacto con las células intestinales, la primera línea del sistema inmunitario intestinal que interactúa con los antígenos, desempeñando así un papel en la respuesta inmunitaria intestinal e induciendo una respuesta inflamatoria si es necesario . Los polisacáridos y los complejos polisacárido-proteína derivados de los hongos se consideran una de las principales fuentes de agentes terapéuticos por sus propiedades inmunomoduladoras y antitumorales. Más de 50 especies de hongos han producido potenciales inmunocéuticos con efectos inmunomoduladores y antitumorales in vitro e in vivo y también en cánceres humanos. Incluyen lectinas, polisacáridos, polisacáridos-péptidos, complejos polisacárido-proteína como el lentinan, el esquizofilano, el polisacárido K, el polisacárido P, los compuestos correlacionados con hexosas activas (AHCC) y la fracción D del Maitake. Estos compuestos se derivan de Ganoderma lucidum, G. tsugae, Schizophyllum commune, Sparassis crispa, Pleurotus tuber-regium, P. rhinoceros, Trametes robiniophila Murill, Coriolus versicolor, Lentinus edodes, Grifola frondosa y Flammulina velutipes, entre otros. Estos hongos se asocian al tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de mama, colorrectal, cervical, de piel, de hígado, de ovarios, de vejiga, de próstata, gástrico, de piel, de pulmón, de leucemia y de estómago (Tabla 1). Los compuestos de hongos utilizan diferentes mecanismos para modular el sistema inmunitario en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los extractos acuosos de los cuerpos fructíferos de Agaricus blazei Murill (AbM) inducen la producción de TNF-alfa, IL-8 y NO- ; son los polisacáridos de bajo peso molecular los que suprimen el crecimiento tumoral y la angiogénesis in vivo , y contienen agaritina y ergosterol que son capaces de inducir la apoptosis en las células de leucemia e inhiben la angiogénesis inducida por el tumor . Los polisacáridos y triterpenoides del Ganoderma lucidum son potentes inhibidores del crecimiento tumoral in vitro e in vivo . Además, los extractos de G. lucidum y G. tsugae son capaces de inhibir el crecimiento de células de cáncer colorrectal in vitro . El schizophyllan, procedente de Schizophyllan commune, un β(1-3) y β(1-6) D-glucano, es menos eficaz contra el cáncer gástrico pero aumenta la supervivencia de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. En el cáncer de cuello uterino, prolonga la supervivencia y el tiempo hasta la recidiva en el estadio II, y es más eficaz cuando se inyecta directamente en la masa cancerosa, lo que sugiere un efecto citotóxico directo sobre las células tumorales. También se observa un aumento notable de monocitos y granulocitos en la sangre y el bazo, lo que lleva a la producción de IL- 6 e IL- 8 tras el uso de la seta de coliflor (Sparassis crispa), lo que sugiere que tiene propiedades inmunomoduladoras . Otros hongos como P. tuber-regium y P. rhinoceros tienen efectos antitumorales, donde son capaces de inducir la expresión y proliferación de células NK, macrófagos y células T helper en ratones y Trametes robiniophila Murrill (Huaier), un hongo oficinal de China, se ha aplicado en la MTC durante aproximadamente 1600 años y sus proteoglicanos muestran apoptosis, antiangiogénesis, reversión de la resistencia a los medicamentos, antimetástasis y activación inmunológica del sistema. En la Tabla 1 se destacan los hongos seleccionados estudiados en varios tipos de cáncer.
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Modificado de Roupas et al. (2012).
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Se sabe que los compuestos de hongos combaten los cánceres mediante la modulación de los sistemas inmunitarios innato (inespecífico) y adaptativo (específico). La respuesta de un sistema inmunitario tras la invasión de antígenos depende en gran medida de la interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones del huésped (PRR) y los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los PRR inician la inmunidad innata mediante el reconocimiento de patógenos, mientras que los receptores tipo Toll (TLR) inician las vías de señalización que coordinan la inmunidad innata y desencadenan la inmunidad adaptativa contra diversos patógenos. Las paredes celulares de los hongos tienen compuestos, especialmente β-glucanos, que se cree que son uno de los principales PAMP implicados en el inicio de la respuesta inmunitaria. Los receptores de los β-glucanos, Dectin-1, se expresan en las células dendríticas, los macrófagos, los neutrófilos y los monocitos. La unión de la Dectina-1 y los β-glucanos conduce a la transducción de señales que, a su vez, activan las células T, las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y el factor nuclear kappa B (NF-kB), lo que da lugar a la producción de citoquinas. Además, los compuestos de los hongos son reconocidos por el PRR, utilizando el Dectin-1, el receptor toll-like 2 (TLR-2), y el receptor del complemento 3 (CR3). El PAMP se une al TLR2 iniciando la inmunidad adaptativa y el PAMP-PRR en los monocitos, las células dendríticas, los granulocitos y las células NK del sistema inmunitario innato, lo que conduce a la activación de las células inmunitarias, la producción de citoquinas y la expresión de moléculas de adhesión , como se ilustra en la Figura 1.
Además, los glucanos, que son compuestos farmacológicamente importantes de los hongos, son resistentes al ácido y, por tanto, son capaces de atravesar el estómago hasta el duodeno, donde interactúan con los receptores, activándolos para producir lisozima, radicales de oxígeno reactivos y óxidos de nitrógeno. Éstos, a su vez, estimulan la producción de citoquinas que activan los fagocitos y los leucocitos, lo que conduce a la inmunidad local o sistémica.
La eficacia de los betaglucanos para activar los leucocitos depende no sólo de su conformación, sino también de la solubilidad en agua, el peso molecular y el grado de sustitución y ramificación. Su actividad farmacológica puede vincularse a la interacción con receptores específicos de β-glucopiranosa en los leucocitos. Esta interacción activa los leucocitos, que a su vez estimulan la fagocitosis, la citotoxicidad y la producción de citoquinas por parte de los leucocitos.
4. Efectos de los compuestos de hongos en la producción de citoquinas
Los compuestos de hongos ejercen sus propiedades inmunomoduladoras a través de una variedad de mecanismos moleculares. Algunos regulan los genes que conducen a la producción de citoquinas antiinflamatorias y anticancerígenas. Los estudios con compuestos de hongos han demostrado que varios genes y citoquinas se ven afectados de forma diversa tras los tratamientos in vitro e in vivo. Las citoquinas son los mensajeros del sistema inmunitario y son proteínas o glicoproteínas, secretadas por las células inmunitarias, para regular el sistema inmunitario innato y adaptativo . Tras la ingestión oral de compuestos de hongos/setas, se activan los factores inmunitarios intestinales, es decir, las células dendríticas y los macrófagos que secretan citoquinas que inician la inmunidad local o sistémica. También se estimula a las células epiteliales intestinales para que secreten IL-7, una citoquina importante en la inmunoterapia del cáncer .
La incubación de células promonocíticas THP-1 con extracto de Agaricus blazei Murill regula al alza muchos genes que se asocian con quimiocinas anticancerígenas, lo que conduce a la secreción de una serie de citoquinas como la subunidad IL-23α de la familia IL-12, la IL-1β, la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). Además, Volman et al. demostraron que los cuerpos frutales, los capuchones y el estipe de Agaricus bisporus aumentan la producción de TNF-α por parte de los macrófagos derivados de la médula ósea (BMM).
Ganoderma lucidum, por otro lado, es una hierba tónica que promueve la longevidad y las actividades biológicas, especialmente las propiedades antitumorales e inmunomoduladoras, incluyen la estimulación de las células T y la respuesta inflamatoria mediante la expresión y la producción de quimiocinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α e interferón-gamma (IFN-γ) . El Grifolan de Grifola frondosa promueve la actividad de los macrófagos al aumentar la producción de IL-1, IL-6 e IL-8, lo que en última instancia activa y aumenta el número de leucocitos. Otros compuestos de los hongos, como el péptido polisacárido (PSP), el polisacárido (PSK) y el lentinan, provocan la secreción in vitro de diversas citoquinas, a saber, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF e interferones.
Además, Bittencourt et al. demostraron que el α-glucano de Pseudallescheria boydii estimula la secreción in vitro de TNF-α e IL-12. El aumento de la secreción de IL-12 indica una polarización de los linfocitos T ingenuos en respuestas sesgadas de tipo T helper (Th), que son importantes en la lucha contra las células cancerosas . El extracto de Sparassis crispa estimula a los esplenocitos a secretar citoquinas en ratones y esto es desencadenado por el factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) y Dectin-1, que es el receptor de β-glucano.
5. Efecto de los compuestos de hongos sobre las células inmunitarias
Los compuestos de hongos inyectados directamente en las células tumorales o tomados por vía oral activan las células inmunitarias para iniciar una citotoxicidad mediada por células o directa sobre las células tumorales tras ser reconocidas por los receptores de reconocimiento de patógenos. Los compuestos como el lentinan aumentan la producción de linfocitos T citotóxicos y macrófagos y también inducen respuestas inmunitarias no específicas. Los extractos de Pleurotus tuber-regium y P. rhinoceros confieren efectos antitumorales al promover la maduración de linfocitos y células NK y aumentar la proliferación de macrófagos, células T helper y la proporción y población de CD4/CD8, lo que se acompaña de un aumento del peso y el tamaño del bazo, y este aumento se atribuye al mayor número de monocitos y granulocitos entre otras células inmunitarias . Por lo tanto, el consumo de compuestos de hongos inicia la inmunidad innata y adaptativa mediante la mejora de la vigilancia inmune contra el cáncer mediante la participación de los monocitos, macrófagos, células NK y células B, la secreción de CTLs citoquinas relacionadas con el antitumoral y la activación de los órganos inmunes, deshaciéndose de los cánceres, y el fortalecimiento del sistema inmunológico debilitado . Estas acciones de los compuestos de hongos conducen a la apoptosis de las células cancerosas, a la detención del ciclo celular y a la prevención de la angiogénesis y la metástasis.
6. Inhibición de la proliferación y la detención del ciclo celular por parte de los compuestos de hongos
Varios tipos de cáncer, incluyendo los cánceres hematológicos en el ratón y la leucemia en los seres humanos, entre otros tumores, son inhibidos por los hongos . Su mecanismo de acción es variado y se cree que incluye la inducción de la apoptosis y la regulación de los genes que inducen la apoptosis, así como la detención de la división celular in vitro e in vivo.
Los compuestos de hongos inyectados en la masa tumoral conducen a la apoptosis de las células en diferentes etapas del ciclo celular para frenar la proliferación de las células tumorales. Por ejemplo, el lentinan y las lectinas del Shiitake son directamente citotóxicos y citostáticos para las células de cáncer de mama MCF-7 . También muestran un efecto antiinflamatorio al reducir los niveles del factor neoangiogénico y quimioatrayente de granulocitos IL-8 y aumentan la infiltración de células T citotóxicas al reducir la formación intratumoral de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y mejorar el equilibrio sesgado Th1/Th2 en los cánceres tardíos. Esta capacidad de infiltración de los fagocitos los hace importantes en la eliminación de tumores avanzados mediante la fagocitosis y la secreción de citoquinas para actividades antitumorales directas o indirectas y la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) . La supresión de la motilidad celular y el bloqueo de la vasculatura en el microambiente tumoral es un buen indicador de la inhibición de la metástasis y la proliferación del cáncer. El Ganoderma lucidum tiene el potencial de suprimir la motilidad celular, inhibir la proliferación celular, inducir la apoptosis y suprimir la angiogénesis de las células de cáncer de mama y próstata humanas altamente invasivas . Por otra parte, el PSK, cuando se inyecta directamente en los tumores de estómago humanos antes de la cirugía, es absorbido rápidamente por las células dendríticas dentro y alrededor de los tumores, mejorando la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer de estómago. Así pues, el PSK tiene un efecto citotóxico directo sobre las células cancerosas. Según Hsu et al. , los extractos de metanol de G. lucidum y G. tsugae inhiben el crecimiento de las células de cáncer colorrectal en 72 horas mediante la regulación a la baja de la ciclina A y B1 y la regulación al alza de p21 y p27, deteniendo así el ciclo celular en G2/M, y por lo tanto son capaces de suprimir el crecimiento del tumor, inducir la muerte celular e inhibir la proliferación celular en las células de cáncer colorrectal humano in vivo. Volman et al. confirmaron que existe una modulación de la respuesta inmunitaria de los enterocitos, donde los extractos de hongos disminuyen la transactivación de NF-kB en las células Caco-2, siendo A. blazei Murill y Coprinus comatus los que presentan una disminución más pronunciada de la transactivación de NF-kB, lo que puede hacer que las células tumorales dejen de proliferar, mueran o se vuelvan sensibles a la acción de los agentes antitumorales. Además, los extractos de agua del cuerpo de la fruta de L. edodes muestran efectos inhibitorios sobre la proliferación de las células MCF-7 y la síntesis de ADN, lo que indica que el efecto citostático de este extracto de hongo es muy potente en el ciclo celular de las células cancerosas . Las células MCF-7 tratadas con extracto de Huaier (Trametes robiniophila) muestran una detención G0/G1 que conduce al daño celular y a la apoptosis, y los extractos de agua caliente de Coprinellus sp, C. comatus, y Flammulina velutipes también han mostrado la inhibición de la proliferación celular de las células MCF-7, MDA-MB-231, y BT-20.
Sólo hay que decir que las investigaciones han demostrado que los compuestos de los hongos exhiben un potencial anticancerígeno en estudios in vitro, in vivo, y clínicos como se resume en la Tabla 2. Por lo tanto, la investigación crítica de los compuestos de hongos anticancerígenos es importante en la búsqueda del descubrimiento de nuevos fármacos.
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7. Conclusión y perspectiva de futuro
Se ha demostrado que los compuestos bioactivos de los hongos activan o modulan el sistema inmunitario, inhibiendo así la metástasis y el crecimiento de las células cancerosas. Estos compuestos actúan afectando a la maduración, diferenciación y proliferación de las células inmunitarias. Los principales compuestos de importancia inmunitaria y oncológica se dirigen al sistema intestinal, especialmente a los intestinos, como lugar de contacto y acción primaria, afectando así a la inmunidad intestinal y, en última instancia, a la inmunidad sistémica. Estos compuestos son PAMP y actúan interactuando con los receptores de los leucocitos, regulan los genes asociados a la inmunidad, aumentan la producción de linfocitos T y citoquinas, activan la actividad de los macrófagos y las citoquinas, inducen la apoptosis, afectan al ciclo celular y aumentan la infiltración de células T citotóxicas en los tumores. Los estudios críticos sobre el mecanismo de acción y el desarrollo de agentes anticancerígenos a partir de hongos son muy importantes para reducir la carga del cáncer y mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
Es importante, por tanto, la investigación que se dirige a la modulación del sistema inmunitario para combatir el cáncer, especialmente a partir de compuestos de hongos. Por lo tanto, la perspectiva futura debe dirigirse a averiguar los mecanismos moleculares de los diferentes compuestos de hongos en la inmunoterapia del cáncer y a fomentar el consumo de hongos y otros materiales vegetales naturales debido a su tratamiento holístico. Deben realizarse más estudios sobre la conservación de la biodiversidad de los hongos, y debe hacerse un análisis crítico para evaluar y comparar la importancia farmacológica y los hongos de diferentes regiones.
Conflictos de intereses
El autor declara que no hay conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
El autor agradece a la Universidad de Egerton la oportunidad de trabajar y el tiempo para publicar. También extiende su agradecimiento a la profesora YuHong Bian de la Universidad de Medicina Tradicional China de Tianjin, China, por su tutoría.