FARMACOLOGÍA CLÍNICA
PRIMACOR es un inótropo y vasodilatador positivo, con escasa actividad cronotrópica diferente en estructura y modo de acción de los glucósidos digitálicos o las catecolaminas.
PRIMACOR, a concentraciones inotrópicas y vasorelajantes relevantes, es un inhibidor selectivo del pico III de la isoenzima fosfodiesterasa del AMPc en el músculo cardíaco y vascular. Esta acción inhibidora es consistente con los aumentos mediados por el AMPc en el calcio ionizado intracelular y la fuerza contráctil en el músculo cardíaco, así como con la fosforilación de la proteína contráctil dependiente del AMPc y la relajación en el músculo vascular. Evidencias experimentales adicionales también indican que PRIMACOR no es un agonista beta-adrenérgico ni inhibe la actividad de la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio como lo hacen los glucósidos digitálicos.
Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva han demostrado que PRIMACOR produce aumentos relacionados con la dosis y con la concentración plasmática del fármaco en la tasa máxima de aumento de la presión ventricular izquierda. Los estudios en sujetos normales han demostrado que PRIMACOR produce aumentos en la pendiente de la relación presión-dimensión del ventrículo izquierdo, lo que indica un efecto inotrópico directo del fármaco. PRIMACOR también produce aumentos relacionados con la dosis y con la concentración plasmática en el flujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, lo que indica una actividad vasodilatadora arterial directa del fármaco.
Tanto los efectos inotrópicos como los vasodilatadores se han observado en el intervalo terapéutico de concentraciones plasmáticas de milrinona de 100 ng/mL a 300 ng/mL.
Además de aumentar la contractilidad miocárdica, PRIMACOR mejora la función diastólica, como se evidencia por las mejoras en la relajación diastólica del ventrículo izquierdo.
La administración aguda de milrinona intravenosa también se ha evaluado en ensayos clínicos en más de 1.600 pacientes, con insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca asociada a cirugía cardíaca e insuficiencia cardíaca asociada a infarto de miocardio. El número total de muertes, ya sea durante el tratamiento o poco después (24 horas) fue de 15, menos del 0,9%, de las cuales se cree que están relacionadas con el fármaco.
Farmacocinética
Después de inyecciones intravenosas de 12.5 mcg/kg a 125 mcg/kg a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, PRIMACOR tuvo un volumen de distribución de 0,38 litros/kg, una vida media de eliminación terminal media de 2,3 horas y un aclaramiento de 0,13 litros/kg/hora. Tras infusiones intravenosas de 0,20 mcg/kg/min a 0,70 mcg/kg/min a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, el fármaco tuvo un volumen de distribución de aproximadamente 0,45 litros/kg, una vida media de eliminación terminal media de 2,4 horas y un aclaramiento de 0,14 litros/kg/hora. Estos parámetros farmacocinéticos no fueron dependientes de la dosis, y el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo tras las inyecciones fue significativamente dependiente de la dosis.
Se ha demostrado que PRIMACOR (mediante diálisis de equilibrio) se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas humanas.
La principal vía de excreción de PRIMACOR en el hombre es la orina. Las principales excreciones urinarias de PRIMACOR administrado por vía oral en el hombre son la milrinona (83%) y su metabolito 0-glucurónido (12%). La eliminación en sujetos normales a través de la orina es rápida, con aproximadamente el 60% recuperado dentro de las dos primeras horas después de la dosificación y aproximadamente el 90% recuperado dentro de las primeras ocho horas después de la dosificación. El aclaramiento renal medio de PRIMACOR es de aproximadamente 0,3 litros/min, lo que indica una secreción activa.
Farmacodinamia
En pacientes con insuficiencia cardíaca debida a una función miocárdica deprimida, PRIMACOR produjo un rápido aumento del gasto cardíaco relacionado con la dosis y la concentración plasmática, así como una disminución de la presión de acuñamiento capilar pulmonar y de la resistencia vascular, que se acompañaron de aumentos de leves a moderados de la frecuencia cardíaca. Además, no se observa un aumento del efecto sobre el consumo de oxígeno del miocardio. En estudios no controlados, la mejora hemodinámica durante el tratamiento intravenoso con PRIMACOR se acompañó de una mejora clínica sintomática, pero la capacidad de PRIMACOR para aliviar los síntomas no se ha evaluado en ensayos clínicos controlados. La gran mayoría de los pacientes experimentan mejoras en la función hemodinámica entre 5 y 15 minutos después del inicio de la terapia.
En los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, PRIMACOR, cuando se administró como inyección de carga seguida de una infusión de mantenimiento, produjo aumentos medios iniciales significativos del índice cardíaco del 25 por ciento, 38 por ciento y 42 por ciento con regímenes de dosis de 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min y 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min, respectivamente. En el mismo intervalo de inyecciones de carga e infusiones de mantenimiento, la presión de cuña capilar pulmonar disminuyó significativamente en un 20%, 23% y 36%, respectivamente, mientras que la resistencia vascular sistémica disminuyó significativamente en un 17%, 21% y 37%. La presión arterial media se redujo hasta un 5% en los dos regímenes de dosis más bajas, pero un 17% en la dosis más alta. Los pacientes evaluados durante 48 horas mantuvieron las mejoras en la función hemodinámica, sin evidencia de disminución de la respuesta (taquifilaxia). Un número menor de pacientes ha recibido infusiones de PRIMACOR durante períodos de hasta 72 horas sin evidencia de taquifilaxia.
La duración de la terapia debe depender de la capacidad de respuesta del paciente.
PRIMACOR tiene un efecto inotrópico favorable en pacientes totalmente digitalizados sin causar signos de toxicidad por glucósidos. Teóricamente, en los casos de flutter/fibrilación auricular, es posible que PRIMACOR aumente la tasa de respuesta ventricular debido a su ligera potenciación de la conducción del nodo AV. En estos casos, debe considerarse el uso de digitálicos antes de iniciar el tratamiento con PRIMACOR.
Se ha observado una mejora de la función ventricular izquierda en pacientes con cardiopatía isquémica. La mejora se ha producido sin inducir síntomas o signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica.
Las concentraciones plasmáticas de milrinona en estado estable después de aproximadamente 6 a 12 horas de infusión de mantenimiento sin cambios de 0,50 mcg/kg/min son de aproximadamente 200 ng/mL. Los efectos favorables casi máximos de PRIMACOR sobre el gasto cardíaco y la presión capilar pulmonar en cuña se observan en concentraciones de milrinona en plasma en el rango de 150 ng/mL a 250 ng/mL.