El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con alteraciones de la linfoma quinasa anaplásica (ALK) es un subtipo agresivo que no está asociado al tabaquismo, y los individuos que presentan la enfermedad tienden a ser más jóvenes que el típico paciente de CPNM, entre 10 y 15 años de media.
«Estos pacientes tienen una propensión real a tener enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, y tienen una propensión a la diseminación metastásica al cerebro», dijo Alice Shaw, MD, PhD, jefa global de Oncología Clínica Traslacional en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica y ex directora del Centro de Cánceres Torácicos del Hospital General de Massachusetts en Boston.
En el CPNM ALK-positivo, el gen ALK se fusiona con otro gen, la proteína similar a la microtúbula equinoderma 4 (EML4), produciendo una proteína ALK única que promueve el crecimiento celular anormal y sin control.
«Lo vemos en alrededor del 4-5% de nuestros pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, por lo que es una pequeña porción de ese pastel», dijo Shaw a Medpage Today. «Pero hay tantos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que incluso el 4-5% sigue siendo un gran número absoluto de pacientes. Y eso no sólo en Estados Unidos, sino en todo el mundo».
El desarrollo de terapias dirigidas para el CPNM ALK-positivo en los últimos doce años ha tenido un impacto significativo en la historia natural de la enfermedad. Según Shaw, en ausencia de las terapias dirigidas a ALK, los pacientes con CPNM ALK-positivo se trataban con quimioterapia citotóxica y tenían una mediana de supervivencia global de entre 12 y 16 meses.
«Y hay que recordar que, por lo general, se trata de personas jóvenes y sanas que nunca han fumado y que se enfrentan a un cáncer de pulmón metastásico, por lo que esas eran unas probabilidades muy sombrías en aquel entonces», dijo Shaw. «Ahora, lo que hemos visto en muchos estudios es que los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón viven, de media, más de 5 años, y algunos estudios muestran una media de 8 años. Así que estas terapias contra el ALK han mejorado significativamente los resultados»
La primera de estas terapias dirigidas fue el inhibidor del ALK crizotinib (Xalkori), que recibió la aprobación acelerada de la FDA en 2011 para el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico ALK-positivo, y fue totalmente aprobado en 2013.
Crizotinib funcionó «increíblemente bien», dijo Shaw. «Tuvo altas tasas de respuesta, y en ese momento la mediana de supervivencia libre de progresión era bastante buena, en el rango de 9 a 10 meses, lo que en el cáncer de pulmón de células no pequeñas es bastante bueno. Por tanto, eso permitió que muchos pacientes se beneficiaran de crizotinib».
Desde entonces, explicó Shaw, la investigación comenzó a centrarse en los mecanismos de resistencia a crizotinib, así como en la identificación de pacientes que tenían mutaciones en ALK que causaban resistencia a crizotinib. Esto impulsó el desarrollo de una segunda generación de inhibidores de ALK: alectinib (Alecensa), ceritinib (Zykadia) y brigatinib (Alunbrig). «Y estos se trasladaron rápidamente a la clínica»
En 2014, ceritinib recibió la aprobación acelerada como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM metastásico ALK-positivo, y en 2017 fue aprobado como tratamiento de primera línea en base a los resultados del estudio de fase III ASCENT.
También en 2017, alectinib fue aprobado como tratamiento de primera línea en base a los resultados del estudio de fase III ALEX que comparaba alectinib con crizotinib. A principios de este año, la FDA aprobó brigatinib como tratamiento de primera línea para los pacientes con CPNM ALK-positivo basándose en los resultados del ensayo de fase III ALTA-1L.
«En estos momentos, alectinib suele ser el agente preferido en primera línea», dijo a Medpage Today el doctor José Pacheco, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Aurora. «Sabemos que brigatinib tiene una aprobación, pero alectinib salió antes que brigatinib en la primera línea, y sabemos que funciona muy bien, todo el mundo está familiarizado con él, funciona bien en el SNC, y no hay pruebas convincentes de que brigatinib funcione mejor que alectinib en las comparaciones de ensayos cruzados. Y alectinib se tolera muy bien»
Sin embargo, los pacientes siguen fracasando con alectinib y otros inhibidores de segunda generación, dijo Shaw. «Se ha desarrollado un inhibidor de ALK de tercera generación, lorlatinib (Lorbrena), que está diseñado específicamente para penetrar en el cerebro a niveles elevados, y también para superar todas estas mutaciones resistentes a ALK conocidas, algo que los inhibidores de segunda generación no pueden hacer.»
En 2018, lorlatinib recibió la aprobación de la FDA, basada en un estudio de fase II, para pacientes con CPNM ALK-positivo que progresaron con crizotinib y al menos otro inhibidor de ALK para la enfermedad metastásica, o cuya enfermedad ha progresado con alectinib o ceritinib como primera terapia con inhibidores de ALK para la enfermedad metastásica.
Más recientemente, el ensayo de fase III CROWN, que Shaw dirigió mientras estaba en el Hospital General de Massachusetts, demostró que lorlatinib era superior a crizotinib como tratamiento de primera línea para el CPNM avanzado ALK-positivo.
En el estudio de 296 pacientes, Shaw y sus colegas demostraron una tasa de SLP a un año del 78% con lorlatinib, en comparación con el 39% con crizotinib (HR 0,28; IC del 95%: 0,19-0,41). Los acontecimientos adversos más comunes con lorlatinib fueron hiperlipidemia, edema, aumento de peso, neuropatía periférica y efectos cognitivos, y se asoció con más acontecimientos adversos de grado 3 y 4 que crizotinib.
«La otra cosa que destacamos es que la actividad en el SNC de este fármaco es bastante impresionante en el entorno de primera línea, y lo esperábamos por lo eficaz que fue tras el fracaso de los inhibidores de ALK anteriores», dijo Shaw. «Así que hicimos un gran trabajo observando la tasa de respuesta intracraneal, observando la tasa de progresión intracraneal, y es bastante profundo lo bien que lorlatinib puede tratar las metástasis cerebrales, así como prevenir el desarrollo de metástasis cerebrales. Se trata de un hallazgo muy importante, sobre todo en una población de pacientes tan propensa a las metástasis cerebrales.»
Específicamente, los investigadores descubrieron que entre aquellos con metástasis cerebrales medibles, el 82% de los pacientes que recibieron lorlatinib tuvieron una respuesta intracraneal frente al 23% de los que recibieron crizotinib, y el 71% de los del grupo de lorlatinib tuvieron una respuesta completa intracraneal.
«Las comparaciones entre ensayos sugieren que lorlatinib es mejor, pero son comparaciones entre ensayos, que tienen problemas porque no son las mismas poblaciones de pacientes», dijo Pacheco. Sin embargo, añadió, hay algunos efectos secundarios asociados a lorlatinib que pueden hacer que sea más difícil de tolerar que otros inhibidores de ALK.
«La hinchazón y la neuropatía periférica son probablemente las dos cosas más comunes de las que se quejan los pacientes, y son las mayores razones para reducir la dosis», dijo Pacheco. «También puede causar algunos efectos secundarios cognitivos, que realmente no se ven con otros inhibidores de ALK, por lo que puede causar algunas dudas en su uso.»
En cuanto a cuál de estos fármacos se preferirá en primera línea, Pacheco sugirió que se reducirá al perfil de seguridad y a las características de la enfermedad.
«Por ejemplo, si un paciente tiene una hipertensión muy grave puede estar menos inclinado a usar brigatinib ya que puede tener problemas con la hipertensión», dijo Pacheco. «Y si un paciente ya tiene alguna neuropatía periférica puede estar menos inclinado a usar lorlatinib. Así que nuestra toma de decisiones ahora se guiará por el perfil de efectos secundarios -lo que es mejor para el paciente en particular- y algunas características de la enfermedad como la presencia o ausencia de metástasis en el SNC o síntomas de las metástasis en el SNC, ya que lorlatinib puede tener una mejor eficacia en el SNC».
De cara al futuro, Shaw sugirió que los próximos pasos no serán necesariamente el desarrollo de un fármaco de cuarta generación, sino entender mejor el mecanismo de resistencia a lorlatinib.
«Sospecho que la mayor parte de esa resistencia estará impulsada por lo que llamamos independencia de ALK o mecanismos de resistencia fuera de la diana, para los que necesitaremos terapias combinadas», dijo, y añadió que se han puesto en marcha varios ensayos clínicos de fase I en los que se estudian diversas combinaciones con lorlatinib, como con inhibidores de MEK, MET y SHP2, «todos ellos dirigidos a intentar superar la resistencia que se ha desarrollado a lorlatinib.»
Divulgaciones
Shaw informó que recibió honorarios de la junta asesora y honorarios por conferencias de Blueprint Medicines y Foundation Medicine, honorarios de la junta asesora de KSQ Therapeutics, apoyo de subvenciones, pagada a su institución, y honorarios de consultoría de Loxo Oncology y Turning Point Therapeutics, honorarios de consultoría de Bayer, Natera, Takeda, EMD Serono, Syros Pharmaceuticals, Chugai Pharmaceutical, Achilles Therapeutics y ArcherDX, subvenciones, pagadas a su institución, honorarios de consultoría y honorarios de conferencias de Ignyta, subvenciones, pagadas a su institución, y honorarios de la junta consultiva de ARIAD Pharmaceuticals, honorarios de conferencias de Guardant Health, honorarios de consultoría, honorarios de conferencias y honorarios de la junta consultiva de Servier, subvenciones, pagadas a su institución, honorarios de consultoría, honorarios de conferencias y honorarios de la junta consultiva de Genentech-Roche, y recibir subvenciones, ser empleada y poseer acciones de Novartis.
Pacheco ha recibido honorarios por consultoría de AstraZeneca y Novartis, honorarios de Takeda y financiación para investigación de Pfizer.