¿Qué son los síndromes de fiebre periódica?
Los síndromes de fiebre periódica son condiciones en las que el paciente experimenta episodios recurrentes de fiebre con síntomas inflamatorios asociados, en ausencia de infección, alergia, malignidad, inmunodeficiencia o enfermedades autoinmunes. Son una categoría de síndromes autoinflamatorios.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es el más común y más conocido de los síndromes de fiebre periódica hereditaria. Las formas heredadas (genéticas) de los síndromes de fiebre periódica también se conocen como síndromes de fiebre recurrente hereditaria. También se han descrito síndromes no familiares.
¿Cuáles son los síndromes de fiebre periódica hereditarios, quién los padece y por qué?
Los síndromes de fiebre periódica pueden ser condiciones genéticas. Por lo tanto, algunos síndromes de fiebre periódica se observan predominantemente en grupos raciales específicos. La fiebre mediterránea familiar, por ejemplo, afecta a las razas originarias de la zona del Mediterráneo oriental.
Los síndromes de fiebre periódica hereditarios pueden clasificarse por el tipo de herencia:
- Autosómico recesivo
- Autosómico dominante
- Fiebre mediterránea familiar (FMF): MIM 249100
- Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (síndrome de hiperIgD, HIDS): MIM 260920
- Fiebre periódica asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS): MIM 142680
- Síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS)
- Síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS): MIM 120100
- Síndrome de Muckle-Wells (MWS): MIM 191900
- NOMID/CINCA: MIM 607115
- Síndrome de PFAPA
- Síndrome de Schnitzler
Síndromes de fiebre periódica autosómicos recesivos
Las condiciones genéticas con este tipo de herencia requieren dos copias del gen anormal; una copia heredada de cada progenitor. Aunque el gen defectuoso suele ser el mismo en cada progenitor, la mutación real puede ser diferente, es decir, homocigotos heterogéneos o heterocigotos compuestos. Los padres son portadores asintomáticos del defecto.
Los síndromes de fiebre periódica autosómica recesiva con afectación cutánea incluyen:
Síndromes de fiebre periódica autosómica dominante
Sólo se requiere una única copia del gen defectuoso para desarrollar los síntomas y signos de un síndrome de fiebre periódica autosómica dominante. Por lo tanto, la afección suele heredarse de un progenitor afectado o, con menor frecuencia, se debe a una mutación espontánea en el niño afectado.
Los síndromes de fiebre periódica autosómicos dominantes con afectación cutánea incluyen:
Biología molecular de los síndromes de fiebre periódica
Se ha identificado el gen defectuoso para estos síndromes de fiebre periódica hereditarios. El gen defectuoso es diferente para cada uno de los síndromes, con la excepción de los tres síndromes clínicamente distintos que ahora se agrupan como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS).
Todos los síndromes de fiebre periódica dan lugar a una sobreestimulación del sistema inmunitario innato, normalmente debido a la sobreactividad de la interleucina 1.
¿Cuáles son los síndromes de fiebre periódica no hereditarios, quién los padece y por qué?
Los síndromes de fiebre periódica no hereditarios con afectación de la piel incluyen:
La causa de estos síndromes aún no se conoce.
¿Cómo se presentan clínicamente los síndromes de fiebre periódica?
La única característica clínica en común entre todos los síndromes de fiebre periódica son los episodios recurrentes de fiebre en ausencia de infección, enfermedad autoinmune o malignidad.
La frecuencia de los ataques febriles puede variar entre los individuos y los síndromes desde un día hasta una vez cada diez años. La duración de la fiebre durante un ataque puede ser de horas o ser prácticamente continua, pero suele ser típica de un síndrome concreto. La altura de la fiebre puede variar desde una ligera elevación de la temperatura hasta más de 40 grados centígrados.
La edad a la que comienzan los ataques febriles también es muy variable entre los diferentes síndromes, ya que algunos comienzan en el momento del nacimiento o poco después, pero otros se retrasan incluso hasta la mediana edad.
En algunos síndromes de fiebre periódica, existen factores desencadenantes bien reconocidos para un ataque febril, como la exposición generalizada al frío que desencadena la fiebre en el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAF). Pero en otros, no se identifica ningún desencadenante.
La mayoría de los síndromes de fiebre periódica tienen síntomas y signos de inflamación asociados al mismo tiempo que la fiebre. Comúnmente estos afectan a las superficies serosas, las articulaciones, los ojos y la piel. En algunas formas, el síntoma asociado predominante es el dolor abdominal intenso que a menudo conduce a una cirugía exploratoria innecesaria. En otras, la afectación articular o neurológica puede dar lugar a una discapacidad importante.
La calidad de vida puede verse gravemente afectada, especialmente si los ataques febriles son frecuentes o en aquellas formas del síndrome de fiebre periódica que desarrollan complicaciones articulares o neurológicas.
En algunos síndromes de fiebre periódica se desarrolla una amiloidosis sistémica secundaria que puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales.
¿Cómo se diagnostican los síndromes de fiebre periódica hereditaria?
Los síndromes de fiebre periódica deben sospecharse clínicamente cuando el paciente presenta episodios recurrentes de fiebre asociados a otros síntomas inflamatorios. Sin embargo, esto puede ser difícil si los ataques son muy infrecuentes, como una vez cada pocos años, o continuos. Los antecedentes familiares de estos episodios no siempre están presentes, pero son útiles si se conocen.
Los síndromes de fiebre periódica sólo pueden considerarse después de excluir las infecciones, las alergias, las neoplasias, las inmunodeficiencias y las enfermedades autoinmunes.
En los niños, puede ser difícil distinguir las fiebres periódicas hereditarias del síndrome PFAPA, mucho más común, ya que hay características clínicas que se solapan. La puntuación de Gaslini puede ayudar a identificar a los que tienen más probabilidades de beneficiarse de las pruebas genéticas y, a continuación, a determinar el orden en el que deben secuenciarse los genes.
Algunos síndromes de fiebre periódica específicos pueden diagnosticarse mediante pruebas bioquímicas o mediante el desafío con el desencadenante conocido. Un ejemplo de lo primero es el HIDS, que normalmente se asocia con un nivel muy alto de IgD en la sangre. El desencadenamiento de un ataque a las pocas horas de una exposición generalizada al frío en el FCAS es un ejemplo de la segunda categoría.
Las pruebas genéticas suelen ser definitivas si son positivas, pero no todas las mutaciones son conocidas o fáciles de comprobar. Una prueba negativa no excluye el diagnóstico. En estos casos, se debe llegar al diagnóstico con criterios clínicos. Las pruebas genéticas de los genes MEFV, TNFRSF1A y MVK detectan una mutación en el 20% de los pacientes con síntomas clínicos que sugieren un síndrome de fiebre periódica.
Una respuesta rápida y completa a un ensayo de terapia puede apoyar el diagnóstico clínico. La fiebre mediterránea familiar (FMF) responde a la colchicina en más del 90% de los casos. El bloqueo de la interleucina 1 con agentes biológicos da lugar a una resolución drástica de los síntomas a las pocas horas de la primera inyección en algunos síndromes específicos.
Tratamiento de los síndromes de fiebre periódica hereditaria
Los ataques agudos de los síndromes de fiebre periódica hereditaria suelen tratarse con reposo en cama, agentes antiinflamatorios, analgésicos y, a veces, corticosteroides sistémicos. La fiebre no responde a la aspirina ni al paracetamol.
Evitar los factores desencadenantes, cuando se conocen, puede reducir la frecuencia de los ataques. Los afectados por el síndrome familiar asociado al frío (SFAF) suelen trasladarse a climas templados para evitar los inviernos fríos y los veranos calurosos, por ejemplo.
Para prevenir los episodios febriles, mejorar la calidad de vida y minimizar las complicaciones a largo plazo, puede ser necesario un tratamiento continuo en algunas formas. Aparte de la colchicina para la fiebre mediterránea familiar, el tratamiento de los síndromes de fiebre periódica hereditaria se realiza con agentes biológicos como la anakinra, administrada por inyección subcutánea. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible para prevenir el desarrollo de complicaciones potencialmente mortales en estos síndromes de fiebre periódica.