Imagen: «Círculos» por Susanne Nilsson. Licencia: CC BY-SA 2.0
Tipos de cuerpos cetónicos y su función
Nuestro organismo comprende 3 tipos de cuerpos cetónicos:
- El acetoacetato es un producto metabólico del hígado. Puede convertirse en acetona y beta-hidroxibutirato.
- La acetona es un producto de la descarboxilación espontánea del acetoacetato o de la acción de la acetoacetato descarboxilasa. Se elimina a través del aliento o en la orina. La acetona no desempeña ningún papel en la regulación del metabolismo.
- El beta-hidroxibutirato no es, estrictamente hablando, un cuerpo cetónico: se deriva del acetoacetato mediante la acción de la D-beta-hidroxibutirato deshidrogenasa. Es el cuerpo cetónico más abundante.
El acetoacetato y el beta-hidroxibutirato se sintetizan en la matriz mitocondrial de los hepatocitos. Como atraviesan las membranas con facilidad, el cerebro, los músculos del miocardio y los músculos esqueléticos dependen de la reconversión de estas sustancias cuando los niveles de glucosa son bajos. Como el cerebro no puede utilizar los ácidos grasos para generar energía porque la barrera hematoencefálica no es permeable a los ácidos grasos, depende de los cuerpos cetónicos como único recurso energético durante los periodos de ayuno. Utilizando cuerpos cetónicos, el cerebro puede reducir su demanda de glucosa de una media de aproximadamente 150g/día a 50g/día. Los cuerpos cetónicos son transportados al cerebro a través de los transportadores de monocarboxilato 1 y 2.
Activación de la síntesis de cuerpos cetónicos
Desde una perspectiva bioquímica, la síntesis de cuerpos cetónicos se verá reforzada siempre que haya una mayor presencia de acetil-CoA (la sustancia de partida de la síntesis de cuerpos cetónicos), como ocurre durante largos períodos de ayuno o inanición.
La diabetes mellitus también provoca una acumulación de acetil-CoA: una menor producción de insulina o una mayor resistencia a la insulina conduce a un aumento de la degradación de los ácidos grasos que, a su vez, hace que se produzca más acetil-CoA. El acetil-CoA sólo puede entrar en el ciclo del ácido cítrico si hay suficiente oxaloacetato disponible para la 1ª reacción de dicho ciclo; sin embargo, en la diabetes mellitus se inhibe la absorción de glucosa de la sangre en la célula, lo que conduce a una menor actividad de la glucólisis y, por tanto, a una menor producción de piruvato y oxaloacetato.
Esto significa que los pacientes con diabetes tienen cantidades aumentadas de acetil-CoA y una deficiencia simultánea de oxaloacetato, lo que resulta en una síntesis intensificada de cuerpos cetónicos a través de las vías de acetil CoA y HMG-CoA. Además, se intenta aumentar la cantidad de oxaloacetato para el ciclo de Krebs mediante aminoácidos desaminados que son cetogénicos, como la leucina. La síntesis de cuerpos cetónicos tiene lugar principalmente en las mitocondrias hepáticas.
Suministro de acetil-CoA
El acetil-CoA es el producto de varias vías metabólicas:
- La degradación de los ácidos grasos rinde 1 acetil-CoA con cada ciclo de beta-oxidación.
- El producto primario de la glucólisis es el piruvato, que se descompone en acetil-CoA a través de la piruvato deshidrogenasa o en oxaloacetato a través de la piruvato carboxilasa, entrando finalmente en el ciclo del ácido cítrico.
- El acetil-CoA también se produce durante la degradación de ciertos aminoácidos, apropiadamente llamados aminoácidos cetogénicos.
- Cetogénesis
Paso 1
Inicialmente, 2 acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA, catalizado por la enzima tiolasa. En este paso se escinde 1 CoA, proporcionando así la energía suficiente para la síntesis del producto.
Paso 2
El siguiente paso, catalizado por la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa), utiliza agua para añadir otra molécula de acetil-CoA al carbono beta del acetoacetil-CoA.
Este paso produce β-hidroxi-β-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), que es un compuesto ramificado de 6 carbonos y un intermediario en la síntesis del colesterol en el citosol.
Paso 3
Un acetil-CoA es escindido por la HMG-CoA liasa, produciendo acetoacetato.
Paso 4
El acetoacetato puede ahora ser reducido a D-β-hidroxibutirato por la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa en una reacción dependiente de NADH+H+, o sufrir una descarboxilación espontánea para formar acetona.
El beta-hidroxibutirato es el cuerpo cetónico con mayor concentración en sangre durante los períodos de ayuno o inanición. La siguiente figura resume las reacciones de la cetogénesis.
Imagen: «Vía de la cetogénesis. Los 3 cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona y beta-hidroxibutirato) están marcados dentro de un recuadro naranja» por Sav vas. Licencia: CC0 1.0
Captación de cuerpos cetónicos
Los cuerpos cetónicos que se han formado ahora viajan por el torrente sanguíneo hacia su tejido objetivo. El cerebro utiliza los cuerpos cetónicos con la ayuda de los transportadores de monocarboxilato (MCT).
Estos transportadores se encuentran, por ejemplo, en la membrana plasmática de las células endoteliales de los astrocitos y las neuronas; también organizan el transporte de lactato, que puede reducirse a piruvato. La captación se produce a través del simporte de protones.
Utilización de los cuerpos cetónicos
Los cuerpos cetónicos pueden ser utilizados en todo el cuerpo (especialmente en el cerebro), excepto en el hígado, ya que este órgano funciona exclusivamente como lugar de síntesis.
Pasos 1 y 2
En el primer paso de la utilización (a menos que ya haya ocurrido), el beta-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato, el segundo cuerpo cetónico más común en la sangre. Esta es una reacción dependiente del NAD+ y es catalizada por la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa.
En el paso 2, el acetoacetato es activado a acetoacetil-COA a través de 1 de 2 mecanismos:
- La 3-cetoacil-CoA transferasa transfiere el grupo CoA del succinil-CoA (un subproducto del ciclo del ácido cítrico) al grupo carboxilo del acetoacetato, dando lugar a acetoacetil-CoA así como a succinato.
- Catalizada por la acetoacetil-CoA sintetasa, la CoA se somete a una reacción dependiente de ATP con el grupo carboxilo del acetoacetato, formando agua, ATP y acetoacetil-CoA.
- USMLE Paso 1
- USMLE Paso 2
- COMLEX Nivel 1
- COMLEX Nivel 2
- ENARM
- NEET
Paso 3
En el último paso, la acetoacetil-CoA es escindida por la tiolasa con el uso de 1 CoA para formar 2 acetil-CoA.
El acetil-CoA está ahora disponible para la producción de energía en el ciclo del ácido cítrico y para la síntesis de los equivalentes reductores necesarios para mantener la cadena respiratoria en funcionamiento.
Cetoacidosis
Un nivel de pH en sangre < 7,35 se denomina acidosis. La cetoacidosis es una acidosis causada por altas concentraciones de cuerpos cetónicos en la sangre.
Los 3 tipos de cuerpos cetónicos son ácidos; es decir, pueden provocar una reducción del pH sanguíneo, dando lugar a una acidosis. Por eso podemos desarrollar cetoacidosis durante los periodos de ayuno.
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