Tablilla votiva de bronce inscrita a Serapis (siglo II)
La primera mención de un Sarapis aparece en la disputada escena de la muerte de Alejandro (323 a.C.). Aquí, Sarapis tiene un templo en Babilonia, y es de tal importancia que sólo se le nombra como consultado en nombre del rey moribundo. La presencia de Sarapis en Babilonia alteraría radicalmente las percepciones de las mitologías de esta época: el dios babilónico Ea (Enki), no relacionado, se titulaba Šar Apsi, que significa «rey del Apsu» o «de las profundidades acuáticas», y quizá sea a él a quien se refieren los diarios. Su importancia en la psique helénica, debido a su implicación en la muerte de Alejandro, puede haber contribuido también a la elección de Osiris-Apis como dios principal ptolemaico.
Según Plutarco, Ptolomeo robó la estatua de culto de Sinope en Asia Menor, habiendo sido instruido en un sueño por el «dios desconocido» para llevar la estatua a Alejandría, donde la estatua fue pronunciada como Sarapis por dos expertos religiosos. Uno de los expertos era de los Eumolpidae, la antigua familia entre cuyos miembros se elegía al hierofante de los Misterios de Eleusis desde antes de la historia, y el otro era el erudito sacerdote egipcio Manetón, lo que dio peso al juicio tanto para los egipcios como para los griegos.
Puede que Plutarco no esté en lo cierto, ya que algunos egiptólogos alegan que la «Sinope» del relato es en realidad la colina de Sinopeion, nombre dado al emplazamiento del ya existente Serapeum de Menfis. Además, según Tácito, Serapis (es decir, Apis identificado explícitamente como Osiris en su totalidad) había sido el dios del pueblo de Rhakotis antes de que se expandiera en la gran capital de Alejandría.
Alto funcionario en el culto de Serapis, Altes Museum, Berlín
La estatua representaba adecuadamente una figura que se asemejaba a Hades o Plutón, Ambos eran reyes del inframundo griego, y se mostraba entronizado con el modius, un cesto/medidor de granos, en la cabeza, ya que era un símbolo griego para la tierra de los muertos. También tenía un cetro en la mano que indicaba su dominio, y Cerbero, guardián del inframundo, descansaba a sus pies. La estatua también tenía lo que parecía ser una serpiente en su base, encajando con el símbolo egipcio de gobierno, el uraeus.
Con su esposa Isis (es decir, Osiris), y su hijo Horus (en la forma de Harpócrates), Serapis se ganó un lugar importante en el mundo griego. En su Descripción de Grecia del siglo II d.C., Pausanias señala dos Serapeia en las laderas del Acrocorinto, sobre la reconstruida ciudad romana de Corinto, y una en Copae, en Beocia.
Serapis figuraba entre las deidades internacionales cuyo culto fue recibido y difundido por todo el Imperio Romano, con Anubis a veces identificado con Cerbero. En Roma, Serapis era adorado en el Iseum Campense, el santuario de Isis construido durante el Segundo Triunvirato en el Campus Martius. Los cultos romanos a Isis y Serapis ganaron en popularidad a finales del siglo I cuando Vespasiano experimentó acontecimientos que atribuyó a su agencia milagrosa mientras estaba en Alejandría, donde permaneció antes de regresar a Roma como emperador en el año 70. A partir de la dinastía Flavia, Serapis fue una de las deidades que podían aparecer en las monedas imperiales con el emperador reinante.
El culto principal en Alejandría sobrevivió hasta finales del siglo IV, cuando una turba cristiana destruyó el Serapeum de Alejandría en 385. El decreto teodosiano del 380 incluía implícitamente el culto en su proscripción general de las religiones distintas a las formas aprobadas del cristianismo niceno.