Patofisiología
La interacción entre los eritrocitos anormales y las condiciones hipóxicas, hiperosmolares o acidóticas conduce a la reología anormal y a la hemólisis característica de la SCD. En la Hb S, una valina polar fuertemente hidrofóbica ocupa el lugar de un residuo de ácido glutámico no polar y fuertemente hidrofílico.5 Tras la desoxigenación en la microcirculación, los residuos hidrofóbicos de la Hb S quedan expuestos y se asocian con regiones hidrofóbicas de moléculas adyacentes. Esta polimerización da lugar a la generación de fibras rígidas de Hb S que dañan la membrana de los glóbulos rojos y el citoesqueleto y hacen que la célula adopte una forma de hoz. Este proceso de polimerización es reversible a medida que aumenta la oxigenación, y la célula puede recuperar su forma discoide nativa. Sin embargo, el ciclo repetido de falciformación y desencajamiento de la membrana de los glóbulos rojos puede conducir a un daño permanente de la membrana eritrocitaria, a una falciformación irreversible y a la hemólisis. La concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC) puede ser el factor más importante que contribuye a la tasa de polimerización de la Hb S.5 Cuanto mayor sea la MCHC, más moléculas de hemoglobina estarán disponibles para participar en la polimerización y más cerca estarán estas moléculas unas de otras, lo que promueve un entorno favorable para la polimerización de la Hb S.18,19
El estado original de oxigenación del eritrocito también influye en el alcance y la tasa de polimerización.15,16 Una propiedad intrínseca del eritrocito normal es la capacidad de deformarse fácilmente para pasar por capilares con diámetros más pequeños que el suyo. La disminución de la deformabilidad de los eritrocitos y el aumento de su rigidez pueden provocar un aumento del tiempo de tránsito capilar.19 La desoxigenación y la drepanocitosis promueven un aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los cationes de potasio, sodio y calcio, lo que provoca el eflujo de agua de la célula, la contracción del volumen celular y el consiguiente aumento de la concentración de Hb S.5,19,20,21
Además de la obstrucción mecánica de los vasos sanguíneos por parte de los eritrocitos densos y falciformes, estos eritrocitos falciformes muestran una mayor adhesión a las proteínas de la matriz del endotelio vascular, como la laminina,22,23 y, por tanto, causan un daño directo al endotelio. La integrina α4β1, la proteína asociada a la integrina, el glicolípido sulfatado, la proteína luterana, la fosfatidilserina, la proteína de banda 3 y la CD36 son moléculas de adhesión que se expresan en los eritrocitos falciformes.24-26 Los eritrocitos inmaduros, denominados reticulocitos, aumentan en la ECF tras la hemólisis intravascular. Estas células también tienen un aumento de las moléculas de adhesión, como la integrina α4β1,27-29 que promueven la adhesión patológica al endotelio vascular, específicamente a la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1). La activación directa de las células endoteliales se produce en respuesta a elevadas citocinas circulantes como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleucina-1β (IL-1β),30,31 que regulan la expresión de moléculas de adhesión endotelial como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), VCAM-1, E-selectina y P-selectina.32,33
La inflamación probablemente desempeña un papel en el proceso vaso-oclusivo en la ECF. Lutty y sus colegas demostraron la retención de glóbulos rojos del SS y la adherencia de glóbulos rojos en fracciones ricas en reticulocitos en la retina y la coroides de ojos de rata en condiciones de hipoxia o tras la estimulación con TNF-α.34-36 El TNF-α y la IL-1 pueden contribuir a la vaso-oclusión acelerando la producción de moléculas de adhesión en el endotelio vascular y activando los leucocitos polimorfonucleares.30 Se ha demostrado que el TNF-α y la IL-1 están aumentados en el suero de los individuos con ECF en la línea de base.31,37,38
El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador y regulador del tono vascular; se deriva de la NO sintasa endotelial vascular. La ECF se ha asociado a un aumento de las especies reactivas del oxígeno, que eliminan el NO y metabolizan la arginina, su precursor.7 Se ha administrado l-arginina como suplemento oral para inducir la producción de NO en ratones transgénicos con enfermedad de células falciformes.38,39
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se regula por la hipoxia, está presente en el suero de los pacientes con ECF al inicio y se eleva durante las crisis vaso-oclusivas.40 Se ha demostrado que el VEGF está elevado en los ojos con retinopatía falciforme.41,42 También se ha demostrado que el VEGF aumenta los niveles de las moléculas de adhesión celular, ICAM-1 y VCAM-1.43,44 La angiopoyetina-1 (Ang-1) y la angiopoyetina-2 (Ang-2) interactúan con el receptor Tie-2 en las células endoteliales, regulando la angiogénesis. La Ang-1 es responsable del mantenimiento y la estabilización de los vasos sanguíneos maduros, mientras que la Ang-2 conduce a la desestabilización de los vasos y a la disociación de los pericitos, y está regulada por la hipoxia y el VEGF.45 La interacción entre estas proteínas puede ser importante en la patogénesis de la ECF.