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Los análogos de los nucleósidos constituyen una clase de fármacos con gran actividad contra las neoplasias linfoides indolentes, incluida la LLC. Los agentes de esta clase incluyen la fludarabina, la cladribina y la pentostatina. La fludarabina es el más estudiado de estos análogos de nucleósidos y es actualmente la terapia de primera línea más utilizada en la LLC.

Hay que tener en cuenta que muchos ensayos clínicos en la LLC representan a una población más joven, que puede tolerar regímenes de quimioterapia agresivos para mostrar resultados impresionantes.

Varios regímenes combinados han mostrado una mejora de las tasas de respuesta en varios ensayos aleatorizados, pero tampoco han mostrado ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia. Los regímenes combinados más comunes incluyen los siguientes:

• Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR)
• Pentostatina, ciclofosfamida, y rituximab (PCR)
• Fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona (FCM)
• Ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP)
• Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP)

Un estudio de Robak et al demostró que cladribina o fludarabina, en combinación con ciclofosfamida, son igualmente eficaces en la LLC progresiva no tratada previamente. Los autores concluyeron que la cladribina o la fludarabina y la ciclofosfamida son regímenes seguros de primera línea para la LLC progresiva; sin embargo, ambas combinaciones tienen una actividad insatisfactoria en pacientes con deleción de 17p13 (gen TP53).

Una combinación de bendamustina/rituximab ha tenido cierto interés renovado. En un estudio alemán de fase II con 72 pacientes pretratados, la tasa de respuesta global fue del 59%, y la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de casi 15 meses.

El objetivo actual en la LLC son las terapias dirigidas en diversas combinaciones. Estas ya han demostrado ser superiores a la quimioinmunoterapia. En la actualidad, la quimioinmunoterapia está reservada para los pacientes jóvenes y aptos con características favorables de LLC, que representan menos del 10% de todos los casos de LLC. Sin embargo, dado el riesgo de neoplasias secundarias (por ejemplo, síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda), incluso esos pacientes pueden preferir la terapia dirigida.

Bendamustina

Un ensayo de fase III en el que se comparó bendamustina con clorambucil en pacientes sin tratamiento que no se consideraron candidatos a regímenes más agresivos, como el FCR, no mostró ninguna mejora en la supervivencia global, pero la respuesta completa fue mayor con bendamustina que con clorambucil (21% frente a 10%) y la SLP fue mayor (21 meses frente a 9 meses). El uso de bendamustina no comprometió la calidad de vida.

Alemtuzumab

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD52 que está aprobado para su uso en la LLC como agente de primera línea y para el rescate en pacientes con enfermedad refractaria a fludarabina. El alemtuzumab ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la LLC con mutaciones en p53. Esto contrasta con el rituximab, que no es eficaz en la LLC con mutaciones p53. Aunque es muy eficaz para eliminar la enfermedad de la médula ósea, alemtuzumab sólo ha mostrado una actividad limitada en la eliminación de la linfadenopatía voluminosa.

Alemtuzumab parece tener un papel en la terapia de consolidación para la eliminación de la enfermedad mínima residual. En un estudio, el 38% de los pacientes tratados con alemtuzumab de consolidación tras la quimioterapia de inducción tuvieron una remisión de la enfermedad molecular. Cabe destacar que tres pacientes de este estudio desarrollaron un linfoma de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr; dos de estos linfomas se resolvieron espontáneamente y el tercero respondió a cidofovir e inmunoglobulina.

Dos estudios de fase II han evaluado el tratamiento agresivo con CFAR (FCR y alemtuzumab) para la LLC de alto riesgo como tratamiento de primera línea y de rescate. Aunque la mediana de la SLP fue de 38 meses y la mediana de la supervivencia global no se alcanzó en el estudio de primera línea, el tratamiento puede ser interesante como régimen para lograr una respuesta completa en la población de LLC con deleción 17p antes del trasplante alogénico de células madre en pacientes seleccionados con un excelente estado funcional.

En pacientes pretratados, cuando se utilizó como salvamento y se comparó con FCR, la adición de alemtuzumab a FCR no mostró ninguna mejora en la SLP ni en la supervivencia global. En el 74% de los pacientes se produjeron infecciones graves en algún momento durante o después del tratamiento. El German CLL Study Group cerró prematuramente un ensayo de fase III que incluía la consolidación con alemtuzumab debido a infecciones graves en el brazo de alemtuzumab; sin embargo, esto no se ha observado en otros estudios hasta la fecha.

Se recomienda la profilaxis antiviral y los antibióticos profilácticos para Pneumocystis jiroveci en los pacientes que reciben alemtuzumab durante y durante 2-4 meses después del tratamiento, o hasta que su recuento de CD4 supere las 250 ×109 células. También se recomienda la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del citomegalovirus (CMV) para controlar la reactivación del CMV. Si se detecta el CMV, debe suspenderse alemtuzumab e iniciarse el tratamiento adecuado hasta que el CMV sea indetectable.

Una revisión de la Base de Datos Cochrane de 2012 que incluía cinco ensayos controlados aleatorios (845 pacientes) no logró mostrar una mejora en la supervivencia o la SLP cuando alemtuzumab se comparó con rituximab (2 ensayos). La SLP (pero no la supervivencia global) mejoró cuando el alemtuzumab se comparó con el clorambucil, a costa de un aumento de las infecciones por CMV en el brazo de alemtuzumab (1 ensayo). En otros dos ensayos revisados, el alemtuzumab fue superior a ningún tratamiento para la supervivencia global en un ensayo, pero uno de los dos ensayos tuvo que cerrarse prematuramente debido a infecciones graves en el grupo de alemtuzumab. Por lo tanto, seguimos recomendando alemtuzumab sólo para aquellos pacientes con mutación p53 (p17) y aquellos en los que ha fracasado un régimen basado en fludarabina, y no como agente de primera línea debido a su toxicidad.

Anticuerpos monoclonales

Los siguientes anticuerpos monoclonales están aprobados para su uso en la LLC:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Otros anticuerpos monoclonales en desarrollo que se están estudiando en la LLC incluyen hLL1, epratuzumab y lumiliximab. A pesar de los prometedores resultados obtenidos en un ensayo de fase I/II, un ensayo de fase III en el que se comparaba el FCR con y sin lumiliximab en pacientes con LLC recidivante se interrumpió antes de tiempo cuando un análisis intermedio no demostró una eficacia suficiente de la combinación de lumiliximab con FCR.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), un anticuerpo monoclonal anti-CD20, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2010 para la LLC refractaria a fludarabina y alemtuzumab. Ofatumumab también está aprobado para su uso en combinación con clorambucilo para pacientes no tratados con LLC en los que la terapia basada en fludarabina es inapropiada.

La aprobación se basó en los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto de 447 pacientes que no eran elegibles para la terapia basada en fludarabina. La mediana de la SLP fue de 22,4 meses con el tratamiento combinado de ofatumumab y clorambucil frente a 13,1 meses con la monoterapia con clorambucil (P< 0,001). En enero de 2016, se amplió la indicación de ofatumumab para incluir el tratamiento ampliado como agente único para pacientes que presentan una respuesta completa o parcial tras al menos dos líneas de tratamiento para la LLC recurrente o progresiva.

En agosto de 2016, la indicación de ofatumumab se amplió aún más para incluir su uso en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en la LLC recidivante. La aprobación se basó en el ensayo internacional COMPLEMENT 2 (N = 365) en pacientes con LLC recidivante. La SLP con ofatumumab más fludarabina y ciclofosfamida (OFC) fue de 28,9 meses en comparación con 18,8 meses con fludarabina y ciclofosfamida (FC) solos (P=0,0032). La adición de ofatumumab fue bien tolerada. La mediana de supervivencia global fue de 56,4 meses en el brazo de OFC frente a 45,8 meses en el brazo de FC (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) es otro anticuerpo monoclonal citolítico dirigido a CD20. Fue aprobado por la FDA en 2013 para la LLC no tratada previamente en combinación con clorambucil. El obinutuzumab es el primer fármaco con designación de terapia innovadora que recibe la aprobación de la FDA. Esta designación significa que obinutuzumab tiene el potencial de ofrecer una mejora sustancial con respecto a las terapias disponibles para pacientes con enfermedades graves o potencialmente mortales.

La aprobación de obinutuzumab se basó en un ensayo pivotal de fase III en 356 pacientes (edad media, 73 años) con LLC no tratada previamente, en el que la mediana de la SLP fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron obinutuzumab en combinación con clorambucilo que en los tratados sólo con clorambucilo (23 frente a 11,1 meses; P< 0,0001). Esos resultados acabaron efectivamente con el uso de clorambucil como monoterapia.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) fue aprobado en 2018 para la LLC o el linfoma linfocítico pequeño (SLL) en recaída o refractario en pacientes que habían recibido al menos 2 terapias previas. La aprobación se basó en parte en el ensayo clínico de fase III DUO (n=319), en el que duvelisib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 48% en comparación con ofatumumab, y más pacientes respondieron a duvelisib que a ofatumumab (73,8% frente a 45,3%; P < 0,0001 tanto para la LLC como para el SLL). La mediana de la SLP fue más larga entre los tratados con duvelisib (13,3 frente a 9,9 meses; p < 0,0001), incluso en los pacientes con la mutación del(17p) (12,7 frente a 9,0 meses; p = 0,0011). La supervivencia global (SG) fue similar entre las 2 cohortes de tratamiento (P = 0,48).

Terapia combinada con anticuerpos monoclonales

Los ensayos han investigado la combinación de anticuerpos monoclonales con agentes quimioterapéuticos. Rituximab como agente único sólo ha producido respuestas parciales de corta duración, pero se ha utilizado ampliamente en combinación con fármacos quimioterapéuticos (por ejemplo, fludarabina). Los pacientes con trisomía 12q pueden expresar niveles más altos de CD20, lo que hace que las células tumorales sean más vulnerables a los biológicos contra el CD20.

Se ha demostrado que la fludarabina regula a la baja el CD55 y el CD59; estas son proteínas implicadas en la resistencia al complemento, y su pérdida potencia la acción del rituximab. La fludarabina combinada con rituximab ha demostrado tener mayores tasas de remisión clínica que la fludarabina sola en los ensayos clínicos. Un estudio prospectivo de un solo brazo de pacientes tratados inicialmente con fludarabina y rituximab informó de que la mediana de supervivencia global era de 85 meses. Después de 5 años, el 71% de los pacientes estaban vivos y el 27% permanecían libres de enfermedad.

La combinación de fludarabina y ciclofosfamida con rituximab (FCR) ha demostrado producir mejores tasas de respuesta clínica que las observadas con fludarabina o fludarabina y ciclofosfamida (FC) en la terapia de rescate para pacientes con LLC previamente tratada. Un estudio realizado por Robak et al en 552 pacientes con LLC previamente tratada descubrió que, tras una mediana de seguimiento de 25 meses, la mediana de la SLP era de 30,6 meses con FCR frente a 20,6 meses con FC. Además, los pacientes que recibieron FCR demostraron una supervivencia libre de acontecimientos, una tasa de respuesta, una tasa de respuesta completa, una duración de la respuesta y un tiempo hasta un nuevo tratamiento de la LLC o la muerte significativamente mejores.

Un estudio en pacientes sin tratamiento con LLC CD20-positiva descubrió que 3 años después de la aleatorización, la SLP fue del 65% con FCR frente al 45% con FC. La supervivencia global fue del 87% frente al 83%, respectivamente. La neutropenia de grado 3 y 4 y la leucocitopenia fueron más frecuentes con FCR, pero no aumentaron otros efectos secundarios, incluidas las infecciones graves.

Un estudio de fase III en pacientes con LLC previamente tratada descubrió que fludarabina más alemtuzumab (n=168) dio lugar a una SLP más larga que la de fludarabina sola (n=167; mediana de 23,7 meses frente a 16,5 meses, P=0-0003). La supervivencia global también fue superior con la combinación. La combinación de ciclofosfamida, fludarabina, alemtuzumab y rituximab (CFAR) se está estudiando actualmente en ensayos clínicos.

Sin embargo, la combinación de obinutuzumab/clorambucil resultó ser superior a rituximab/clorambucil en un estudio de 781 pacientes con LLC sin tratamiento. La mediana de la SLP fue de 27 meses en el grupo de obinutuzumab/clorambucil, frente a 15 meses en el grupo de rituximab/clorambucil; la tasa de respuesta global fue del 78% frente al 65%, respectivamente. Al final del tratamiento, la enfermedad mínima residual (ERM) en la médula ósea fue del 19,5% en los pacientes que recibieron obinutuzumab/clorambucil, frente al 2,6% en los pacientes que recibieron rituximab/clorambucil, y la ERM en sangre fue del 37,7% y el 3,3%, respectivamente.

Ibrutinib

En febrero de 2014, la FDA aprobó el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), ibrutinib, para la LLC en pacientes que habían recibido al menos una terapia previa. La aprobación acelerada se basó en un estudio clínico de 48 participantes previamente tratados. Por término medio, los participantes fueron diagnosticados de LLC 6,7 años antes del estudio y habían recibido cuatro terapias anteriores. Todos los participantes en el estudio recibieron 420 mg/día de ibrutinib por vía oral hasta que se produjera una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad. La tasa de respuesta global fue de casi el 58%. En el momento del estudio, la duración de la respuesta osciló entre 5,6 y 24,2 meses. No se ha establecido una mejora de la supervivencia o de los síntomas relacionados con la enfermedad.

En 2014, la FDA aprobó una indicación ampliada de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC con una deleción en el cromosoma 17, que se asocia a una mala respuesta a los tratamientos estándar. La aprobación de la indicación ampliada se basó en un análisis de un subgrupo de 127 pacientes con LLC con deleción en 17p del estudio RESONATE, en el que los pacientes tratados con ibrutinib experimentaron una reducción del 75% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte.

En 2016, la FDA amplió aún más la indicación de ibrutinib para incluir a los pacientes no tratados. La aprobación se basó en el estudio RESONATE-2 (n=269), que comparó ibrutinib con clorambucilo en pacientes con LLC no tratados que tenían 65 años o más. Durante una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la SLP fue significativamente más larga con ibrutinib que con clorambucil (mediana, no alcanzada frente a 18,9 meses), con un riesgo de progresión o muerte que fue un 84% menor con ibrutinib que con clorambucil (P< 0,001). Ibrutinib prolongó significativamente la supervivencia global (estimada en 98% frente a 85%) con un riesgo relativo de muerte que fue un 84% menor en el grupo de ibrutinib que en el de clorambucil (P=0,001).

Sin embargo, la hipertensión está demostrando ser un acontecimiento adverso extremadamente frecuente en los pacientes que toman ibrutinib. En un estudio de 562 pacientes consecutivos tratados con ibrutinib para neoplasias de células B, Dickerson y cols. descubrieron que se desarrolló hipertensión nueva en el 71,6% de los pacientes, y que la hipertensión existente empeoró en un 6,7% adicional de los pacientes durante una mediana de 30 meses De los casos de hipertensión nueva, el 17,7% eran de grado alto (presión arterial > 160/100 mmHg). La hipertensión nueva o agravada se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (cociente de riesgos 2,17). Salem et al informaron de que pueden producirse acontecimientos cardíacos graves y ocasionalmente mortales en pacientes que toman ibrutinib.

La resistencia a ibrutinib es muy inusual. Sin embargo, cuando se produce se debe frecuentemente a mutaciones de BTK en el sitio de unión de ibrutinib que interfieren con la unión de ibrutinib, o a mutaciones de ganancia de función en PLGC2 que hacen que la vía se active sin la interacción de BTK. En algunos casos, ambas mutaciones se dan juntas. Algunos estudios iniciales también han sugerido que la terapia con inhibidores de BTK puede conducir a la selección y expansión clonal.

Acalabrutinib

En 2019 la FDA aprobó el inhibidor de BTK acalbrutinib para el tratamiento de adultos con LLC, así como para la LLC. La aprobación se basó en dos ensayos controlados aleatorios en pacientes con LLC: ELEVATE-TN y ASCEND. En ELEVATE-TN, que incluyó a 535 pacientes con LLC no tratada previamente, la SLP fue significativamente mayor con acalabrutinib como monoterapia o en combinación con obinutuzumab, en comparación con obinutuzumab más clorambucilo. En ASCEND, que incluyó a 310 pacientes con LLC en recaída o refractaria después de al menos una terapia sistémica previa, la SLP fue significativamente más larga con acalabrutinib que con idelalisib o bendamustina más un producto de rituximab.

Idelalisib

En 2014, la FDA aprobó el inhibidor de la quinasa oral idelalisib para el tratamiento de la LLC en recaída, el linfoma no Hodgkin de células B foliculares en recaída y la LLC en recaída. El fármaco fue aprobado para la indicación de LLC recidivante en combinación con rituximab. La aprobación se basó en un estudio controlado con placebo en 220 pacientes en el que los pacientes tratados con idelalisib más rituximab mostraron una SLP significativamente más larga (10,7 meses) que los que recibieron placebo más rituximab (5,5 meses).

Venetoclax

Venetoclax (Venclexta) fue aprobado por la FDA en 2016 para pacientes con LLC con deleción 17p, detectada por una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido al menos una terapia previa. Se trata de un inhibidor selectivo de la proteína reguladora del linfoma de células B 2 (Bcl-2), una proteína antiapoptótica.

La aprobación se basó en un ensayo clínico abierto y multicéntrico de 106 pacientes con LLC y deleción 17p previamente tratados en el que se inició venetoclax con un esquema de aumento semanal que comenzó con 20 mg y aumentó hasta 50 mg, 100 mg, 200 mg y, finalmente, 400 mg una vez al día. El tratamiento se continuó con 400 mg/día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

La mediana del tiempo de tratamiento en el momento de la evaluación fue de 12,1 meses (rango: 0 a 21,5 meses). El criterio de valoración primario de la eficacia, la tasa de respuesta global (ORR), fue del 80%. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 0,8 meses (rango: 0,1 a 8,1 meses). La mediana de la duración de la respuesta (DOR) no se alcanzó con aproximadamente 12 meses de seguimiento medio. La DOR osciló entre 2,9 y más de 19 meses.

La resistencia a venetoclax puede producirse a través de la transformación de Richter a linfoma difuso de células B grandes o la recurrencia de la LLC. La transformación de Richter se ha asociado con mutaciones en BCL2 que impiden la unión de venetoclax a los dominios de BCL2; mutaciones en BTG1; aumento de clones que expresan un cayotipo convoluto; mutaciones en los genes de la quinasa dependiente de ciclina; y la expresión aumentada de BCL-XL y MCL1, que son antiapoptóticos.

Lenalidomida

Lenalidomida es un fármaco inmunomodulador actualmente aprobado para su uso en el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico con deleción del cromosoma 5q. En ensayos de fase II, la lenalidomida ha demostrado su eficacia en la LLC recidivante o refractaria a tratamientos anteriores que incluían fludarabina; sin embargo, se han comunicado mejores resultados con el uso de lenalidomida en primera línea. También se ha estudiado la terapia combinada con lenalidomida más rituximab u otros agentes.

Combinaciones de terapia dirigida

En 2019, la FDA aprobó la combinación de venetoclax y obinutuzumab para su uso en pacientes con LLC no tratada previamente. La combinación solo debe tomarse durante 1 año; en cambio, los regímenes estándar deben continuarse durante más tiempo, o incluso de forma indefinida.

Un estudio de fase II de la combinación de ibrutinib y venetoclax en 80 pacientes de alto riesgo y mayores con LLC no tratados previamente informó de que, tras 12 ciclos, el 88% de los pacientes presentaba una remisión completa o una remisión completa con recuperación incompleta del recuento, y el 61% de los pacientes presentaba una remisión con MRD indetectable. Sin embargo, esta combinación aún no está aprobada para su uso clínico, y debe limitarse a los ensayos clínicos.

En un ensayo aleatorizado, abierto y de fase III en 389 pacientes con LLC en recaída o refractaria, el tratamiento con venetoclax más rituximab dio lugar a una tasa de supervivencia libre de progresión a los 2 años del 84.9%, en comparación con el 36,3% de los pacientes tratados con bendamustina más rituximab (cociente de riesgo de progresión o muerte, 0,17; intervalo de confianza del 95%, 0,11 a 0,25; P< 0,001). El beneficio de venetoclax-rituximab se mantuvo en todos los subgrupos clínicos y biológicos, incluidos los pacientes con y sin deleción del cromosoma 17p. En un estudio posterior al tratamiento, en una mediana de seguimiento de 36 meses, la SLP y la supervivencia global siguieron siendo superiores con venetoclax-rituximab, demostrando la viabilidad de este régimen de duración fija.

Terapia con células T con receptores de antígenos siméricos (CAR)

La terapia con células T CAR es un tratamiento novedoso en el que las células T del paciente se recogen a través de una muestra de sangre y se transforman en el laboratorio para que reconozcan un antígeno específico (por ejemplo, CD19) en la superficie de las células cancerosas, ataquen a las células cancerosas y proliferen in vivo. A continuación, las células T CAR se cultivan en gran cantidad y se infunden en el paciente.

Debido a los débiles niveles de respuesta y a los breves períodos de remisión, los desarrollos clínicos centrados en la monoterapia con células T CAR individuales se han ralentizado. Sin embargo, Gauthier et al informaron de un éxito alentador con la terapia de células T CAR combinada con ibrutinib en 19 pacientes con LLC refractaria a ibrutinib. En el ensayo, el 61% de los pacientes alcanzaron la remisión en la médula, con una ERM indetectable; en ese subconjunto, la probabilidad de supervivencia global a un año fue del 86%, y la probabilidad de SLP fue del 59%. El tratamiento fue bien tolerado, con baja gravedad del síndrome de liberación de citoquinas.

Tratamiento en pacientes de edad avanzada

Aunque la LLC es frecuente en los ancianos, pocos estudios han incluido a pacientes de edad avanzada, que normalmente no pueden tolerar regímenes de quimioterapia agresivos.

Aunque el clorambucil es un fármaco olvidado en los Estados Unidos, probablemente debido principalmente a su bajo coste, todavía se utiliza como agente de primera línea en poblaciones ancianas y frágiles en Europa, que constituyen la mayor parte de los casos de LLC verdadera. En el estudio CLL5, en el que se comparó la fludarabina con el clorambucilo (mediana de edad de 70 años), aunque la tasa de respuesta fue significativamente mayor con la fludarabina, la SLP fue similar (19 frente a 18 meses). La supervivencia global tampoco se vio afectada de forma significativa, aunque fue de 46 meses con fludarabina frente a 64 meses con clorambucil.

Estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que clorambucil más rituximab es seguro y eficaz en pacientes mayores con LLC. Por ejemplo, en el estudio retrospectivo GIMEMA, que utilizó esa combinación como tratamiento de primera línea en 102 pacientes de edad avanzada (≥65 años) y/o no aptos con LLC, las tasas de supervivencia estimadas fueron del 86,1% (IC del 95%: 79,4-93,5) después de 48 meses y del 81,2% (IC del 95%: 72,4-91,2) después de 60 meses.

Ibrutinib está aprobado para el tratamiento de primera línea en pacientes de edad avanzada. La aprobación se basó en el estudio RESONATE-2 (n=269), en el que se comparó ibrutinib con clorambucilo en pacientes de 65 años o más no tratados con LLC. Se observó una mejora estadísticamente significativa de la SLP y de la tasa de respuesta objetiva con ibrutinib en comparación con clorambucilo.