Mecanismo de toxicidad
El veneno de la víbora de fosetas es una compleja combinación de proteínas enzimáticas y no enzimáticas (Cuadro 75-1). El propósito principal del veneno no es matar sino inmovilizar a la presa y predigerir su tejido. El veneno procede de glándulas salivales modificadas. El veneno contiene un 90% de agua y un mínimo de 10 enzimas y de 3 a 12 proteínas y péptidos no enzimáticos en cada serpiente. Los componentes no enzimáticos, denominados «fracción letal», tienen una dosis letal media (LD50) más de 50 veces menor que la del veneno crudo.
Se han identificado más de 60 polipéptidos purificados en los venenos de crotálidos. Se han caracterizado aproximadamente 50 fracciones enzimáticas de veneno de crotálidos. Las enzimas proteolíticas similares a la tripsina, que son catalizadas por metales (por ejemplo, calcio, magnesio y zinc), son componentes comunes del veneno de la víbora de fosetas y causan una marcada destrucción de los tejidos. La arginina éster hidrolasa es un agente liberador de bradicinina que puede afectar negativamente a la actividad de coagulación. Las enzimas similares a la trombina también pueden mediar en el aumento de la actividad de coagulación. La enzima del veneno de la serpiente de cascabel oriental (C. adamanteus), la proteasa H, induce una hemorragia sistémica.6 Cinco toxinas proteolíticas del veneno de la serpiente de cascabel occidental (C. atrox) inducen una hemorragia al escindir la laminina y la membrana basal en la banda A.7,8 La crotavirina, presente en el veneno de la serpiente de cascabel de las praderas (C. viridis viridis), es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria e impide la interacción plaqueta-colágeno al unirse a las fibras de colágeno. La interferencia con la interacción plaqueta-colágeno tiene el efecto neto de bloquear las funciones plaquetarias mediadas por el colágeno, como la adhesión, la reacción de liberación, la formación de tromboxano y la agregación.9 El mecanismo preponderante de la afibrinogenemia que se observa en un paciente después de la envenenación por la serpiente de cascabel de espalda de diamante occidental (C. atrox) es un reflejo de la fibrinogenólisis y no una coagulopatía consuntiva primaria. La fibrinogenolisis es el resultado de la activación indirecta del plasminógeno por el activador del plasminógeno vascular.10
Las diferencias en el veneno dentro de una especie inducidas por la edad de la serpiente se ponen de manifiesto en un estudio de las serpientes de cascabel del Pacífico norte (Crotalus viridis organus) en el que se demostró que los venenos de los adultos tenían una actividad de proteasa fibrinogenolítica aproximadamente cinco veces mayor. Se identificaron dos bandas de proteasa en las serpientes juveniles y subadultas, y cuatro bandas en el veneno de las adultas mediante filtración en gel.11 Se ha aislado una metaloproteinasa de zinc con actividad fibrinolítica del veneno de las cabezas de cobre (Agkistrodon contortrix), denominada fibrolasa. Un sitio de corte específico de la fibrolasa se encuentra en la cadena alfa de la fibrina. La complejidad de la cuestión de la variación de los componentes del veneno se pone de manifiesto en las diferencias encontradas en la fibrinólisis y la inactivación del complemento de los venenos de diferentes serpientes de cascabel de cola negra (Crotalus molossus molossus). En un estudio de 72 venenos individuales de serpiente de cascabel de cola negra, se llegó a la siguiente conclusión: no había diferencias en el veneno en función de la distribución geográfica; sin embargo, la variabilidad del veneno individual era lo suficientemente significativa como para ser identificada como una realidad clínica importante.12
La hialuronidasa, presente en la mayoría de los venenos, cataliza la ruptura de los enlaces glicosídicos internos y de los mucopolisacáridos, lo que conduce a la disminución de la viscosidad del tejido conectivo. La hialuronidasa se denomina comúnmente «factor de propagación», ya que esta descomposición facilita la penetración de otros componentes del veneno en el tejido. La colagenasa también se encuentra en el veneno, y su función principal es digerir el colágeno, rompiendo así el tejido conectivo.
La enzima fosfolipasa A está distribuida por todo el veneno de la víbora de fosetas. Esta enzima cataliza la hidrólisis de los enlaces ésteres grasos en los fosfátidos diacílicos, que forman lisofosfátidos y liberan ácidos grasos insaturados y saturados. Hay muchas isoenzimas antigénicamente diferentes. Existe cierta controversia sobre el alcance de los efectos neurotóxicos que puedan tener estas isoenzimas. Esta enzima puede liberar muchas sustancias celulares, como la histamina, las cininas, la sustancia de reacción lenta, la serotonina y la acetilcolina. El grado de liberación de estos compuestos fisiológicamente activos depende probablemente de la capacidad de la fosfolipasa A para degradar las membranas. La enzima fosfolipasa B también puede estar presente y es responsable de hidrolizar los lisofosfátidos. Las fosfodiesterasas, como la fosfohidrolasa diéster, rompen el 5′-mononucleótido, atacando así al ADN y al ARN y a los derivados de la arabinosa. La l-aminoácido oxidasa cataliza la oxidación de los l-alfa-aminoácidos y los l-alfa-hidroxiácidos. Es la más activa de las aminoácidos oxidasas conocidas y se ha encontrado en todos los venenos de víbora de fosetas estudiados; es la responsable del color amarillo del veneno. La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD)-nucleotidasa se encuentra en el veneno de Agkistrodon pero no en el de Crotalus. La enzima cataliza la hidrólisis de los enlaces N-ribosídicos de la nicotinamida del NAD, formando adenosina difosfato ribósido y nicotinamida. Otras enzimas que posiblemente estén presentes en el veneno de víbora son la ARNasa, la ADNasa, la 5′-nucleotidasa y la lactato deshidrogenasa. Los efectos cardiotóxicos directos de las proteínas del veneno se han exhibido en algunos venenos de víboras de fosetas, particularmente en las serpientes de cascabel de espalda de diamante.
Un punto clave es que el síndrome de envenenamiento refleja la complejidad del veneno. El cuerpo tiene que responder a los efectos de múltiples fracciones de veneno, metabolizar cada una de ellas y lidiar con la miríada de metabolitos resultantes. Además de las propiedades farmacológicas individuales de estas proteínas y sus metabolitos, se ha demostrado que algunos componentes actúan de forma sinérgica para producir efectos o reacciones específicas. El efecto neto de esta interacción del veneno con la respuesta de la víctima es un guiso metabólico de péptidos tóxicos y enzimas digestivas. Además, la categorización tradicional de las víboras de fosetas como poseedoras únicamente de venenos hematotóxicos debería ser reevaluada porque algunas subpoblaciones de serpientes de cascabel poseen únicamente veneno neurotóxico.
La serpiente de cascabel promedio necesita 21 días para reponer el veneno gastado. Los péptidos de la «fracción letal» son los primeros en regenerarse. Esto añade otra variable a cualquier envenenamiento.