Gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI) sono considerati il trattamento più efficace e consolidato per l’OCD, sostenendo il ruolo del sistema serotoninergico (5-HT) nella fisiopatologia del disturbo. Negli ultimi vent’anni, una serie di studi controllati ha confermato l’efficacia terapeutica della clomipramina SRI e degli SSRI, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, in pazienti con OCD.
Anche se le meta-analisi degli studi controllati con placebo suggeriscono una maggiore efficacia della clomipramina rispetto agli SSRI, i risultati degli studi testa a testa non supportano questa ipotesi.4 Inoltre, le linee guida di recente pubblicazione per il trattamento dei pazienti con OCD suggeriscono di utilizzare gli SSRI, e non la clomipramina, come trattamento di prima linea, perché gli SSRI hanno meno effetti avversi.5 Poiché gli SSRI sembrano essere ugualmente efficaci, la scelta di un particolare farmaco dovrebbe essere determinata dalla tollerabilità del paziente per gli effetti avversi, dalla sua precedente risposta al trattamento, dalle interazioni farmaco-farmaco e dalla base farmacogenetica della risposta.
Anche se l’introduzione degli SRI ha indubbiamente migliorato il risultato clinico in una parte sostanziale dei pazienti con OCD, circa il 40%-60% non risponde adeguatamente alla terapia con SRI. Anche i pazienti che sono considerati rispondenti al trattamento (cioè, hanno un declino dal 25% al 35% nei loro punteggi della Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale6) continuano a sperimentare una significativa compromissione dei sintomi residui.7,8 Inoltre, ben il 25% dei pazienti non riesce a mostrare alcun miglioramento dopo la terapia iniziale con SRI.7,8 Sono necessarie durate di prova più lunghe (almeno 10-12 settimane) e dosaggi più alti per determinare la resistenza al trattamento nel DOC rispetto al disturbo depressivo maggiore.9
In molti disturbi medici ricorrenti o cronici, il trattamento combinato è ampiamente praticato. Infatti, con alcuni disturbi, il trattamento combinato è lo standard di cura (per esempio, la tripla terapia antiretrovirale per l’AIDS e i protocolli di farmaci multipli per il cancro, le malattie cardiovascolari, l’artrite reumatoide). In psichiatria, la polifarmacia per i pazienti con disturbo bipolare o schizofrenia non è non convenzionale e spesso conferisce molti benefici. Nel disturbo bipolare, per esempio, la polifarmacia razionale permette al medico di affrontare sottotipi del disturbo che rispondono a un trattamento farmacologico specifico (per esempio, l’effetto terapeutico positivo del litio in pazienti con mania euforica, ma non disforica). Questa pratica permette anche di ottenere ulteriori effetti terapeutici positivi prendendo di mira più sistemi neurobiologici.
Le terapie multimodali sono utilizzate non solo per ottenere la risposta al trattamento e la remissione, ma anche per prevenire la resistenza al trattamento. C’è un riconoscimento emergente del fatto che la polifarmacia nell’OCD porta a una risposta favorevole al trattamento così come alla prevenzione della resistenza. La definizione di sottogruppi clinicamente e fisiopatologicamente distinti di pazienti con OCD dovrebbe facilitare lo sviluppo di una polifarmacia efficace.
Fenotipo OCD legato ai tic
Circa il 30% dei pazienti con OCD ha anche la sindrome di Tourette o tic cronici.10 Studi familiari hanno dimostrato una sostanziale aggregazione di disturbi da tic non solo nei probandi OCD ma anche nei loro parenti di primo grado, suggerendo che i disturbi sono eziologicamente correlati e potrebbero essere espressioni varianti degli stessi geni.10 Le caratteristiche distintive dei fenotipi OCD legati ai tic includono la presenza di fenomeni sensoriali; immagini o pensieri violenti e sessuali intrusivi; rituali di accumulo e conteggio; compulsioni simili ai tic; e una maggiore comorbidità con tricotillomania, disturbo dismorfico del corpo, disturbo bipolare, disturbo da deficit di attenzione/iperattività e abuso di sostanze.11
McDougle e colleghi12 furono i primi a notare che i pazienti con OCD e tic beneficiavano dell’aumento della fluvoxamina con il tipico antipsicotico aloperidolo (6,2 ± 3,0 mg), mentre i pazienti senza tic non sembravano beneficiare di tale combinazione. Questo sottolinea il ruolo del sistema dopaminergico nel disturbo ossessivo compulsivo legato ai tic. I principali svantaggi della tipica combinazione antipsicotico-SSRI includono la comparsa della sindrome extrapiramidale (EPS), la sindrome da prolattina e un aumentato rischio di discinesia tardiva. Gli antipsicotici atipici, con la loro preponderanza di 5-HT2A sull’antagonismo dei recettori D2 della dopamina, possono offrire un’opzione di aumento più sicura. Dosaggi relativamente bassi di risperidone (media, 2,3 ± 0,9 mg),12,13 olanzapina (media, 6,1 ± 2,1 mg),14 e quetiapina (media, 169 ± 121 mg)15 sono stati aumentati agli SSRI in studi controllati su pazienti con e senza tic e OCD resistente al trattamento.
Nessuno di questi studi ha mostrato un vantaggio dell’aggiunta di antipsicotici atipici rispetto al placebo nell’OCD legato ai tic rispetto a quello non legato ai tic, presumibilmente a causa delle piccole dimensioni del campione. Tuttavia, la meta-analisi dei dati combinati ha rivelato una risposta complessivamente favorevole all’incremento con antipsicotici atipici nell’OCD correlato ai tic.16 Il numero necessario per trattare in questa sottopopolazione OCD era 2,3 (intervallo di confidenza al 95%, da 1,5 a 5,2) rispetto a 5,9 (IC 95%, da 0,07 a 0,27) nell’OCD non correlato ai tic, indicando una significativa efficacia di trattamento relativa di questa strategia nell’OCD correlato ai tic.16
In generale, l’evidenza attuale supporta l’uso di risperidone o aloperidolo per i pazienti con OCD e tic, perché questi farmaci hanno dimostrato efficacia sia per la sindrome di Tourette che per l’OCD refrattario.16 Sedazione, aumento dell’appetito e aumento di peso sono gli effetti avversi più frequentemente riportati associati all’aumento dei farmaci antipsicotici atipici. Il rischio di sindrome metabolica e chetoacidosi dovrebbe essere considerato simile a quello di altre popolazioni di pazienti trattati con antipsicotici atipici.
Fenotipo OCD
Applicando l’analisi dei fattori, i ricercatori hanno cercato di ridurre una vasta gamma di sintomi ossessivo-compulsivi a un numero minore di categorie. Ad oggi, 11 studi di analisi fattoriale che hanno valutato più di 2000 pazienti hanno identificato in modo coerente 4 dimensioni principali di sintomi OCD che rappresentano quasi il 70% della varianza.17
- Fattore 1: ossessioni aggressive e sessuali e relative compulsioni.
- Fattore 2: ossessioni e compulsioni di simmetria, ordine e conteggio.
- Fattore 3: ossessioni di contaminazione e compulsioni di pulizia.
- Fattore 4: ossessioni e compulsioni da accaparramento.
Queste dimensioni dei sintomi sono relativamente stabili nel tempo e mostrano diversi modelli di eredità genetica, età di insorgenza, comorbidità e risposta al trattamento.11 Rispetto ad altri pazienti con OCD, gli accaparratori compulsivi hanno un’età più precoce all’esordio, una maggiore prevalenza di simmetria, compulsioni di ordinazione e conteggio, un insight inferiore e un’età più avanzata quando si presentano al trattamento.18 È interessante notare che nel Collaborative Genetic Study, il fetotipo dell’accaparramento ha avuto la più forte relazione familiare dei fattori dei sintomi del DOC, con una robusta correlazione tra le coppie di fratelli.19
I primi studi che indagavano l’influenza dei fattori dei sintomi del DOC sulla risposta al trattamento hanno trovato che i sintomi dell’accaparramento erano associati a una scarsa risposta agli SRI. Tuttavia, un recente studio prospettico sulla paroxetina non ha trovato alcuna differenza tra i pazienti con hoarding OCD rispetto a quelli con OCD non-hoarding.20 L’hoarding è stato costantemente associato a una scarsa risposta alla terapia cognitivo-comportamentale (CBT).18 Il trattamento multimodale che combina la farmacoterapia, compresa la combinazione SRI-antipsicotici, la CBT intensiva quotidiana e la riabilitazione psicosociale ha ottenuto un miglioramento significativo dei sintomi di hoarding.21 Tuttavia, la risposta degli accaparratori all’intervento intensivo è stata meno robusta di quella dei non accaparratori, come risulta da una riduzione significativamente minore dei punteggi Y-BOCS (P = .02). Una proporzione sostanziale di pazienti con OCD che avevano un fenotipo di accaparramento predominante aveva uno scarso insight, che è associato al disturbo schizotipico di personalità (SPD).22 La sindrome da accaparramento è stata osservata anche in pazienti con schizofrenia. Una valutazione esplicita del ruolo dell’aumento degli antipsicotici nel sottotipo di OCD da accaparramento deve ancora essere eseguita.
Fenotipo OCD schizotipico
Il SPD condivide caratteristiche fenomenologiche e neurobiologiche comuni con la schizofrenia e si aggrega in pazienti che hanno OCD a un tasso che estende la comorbidità epidemiologica casuale.23 Gli studi sono coerenti nel dimostrare che i pazienti che hanno il disturbo ossessivo-compulsivo e il disturbo schizotipico di personalità associato presentano un decorso più deteriorato e una prognosi più sfavorevole rispetto a quelli con il disturbo ossessivo-compulsivo “puro”.23 Inoltre, l’età precoce all’esordio, il sesso maschile, il conteggio delle compulsioni e una storia di fobia specifica aumentano sostanzialmente le probabilità di schizotipia nei pazienti con disturbo ossessivo-compulsivo permanente. Prove preliminari indicano che la presenza di un disturbo schizotipico di personalità predice una scarsa risposta all’intervento farmacologico standard (per esempio, SSRI) e comportamentale nei pazienti con OCD.23 L’aggiunta di agenti antipsicotici a basso dosaggio (pim-ozide e olanzapina) agli SSRI si è rivelata efficace in alcuni studi.24,25
I risultati di uno studio recentemente completato che ha confrontato i pazienti che hanno il DSM-IV OCD e SPD con quelli che hanno il solo OCD, hanno mostrato che i pazienti con disturbo OCD-SPD avevano un insight più scarso, più sintomi negativi, un funzionamento più basso, e più parenti di primo grado con disturbi dello spettro schizofrenico.26 Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo OCD schizotipico (11 su 15) rispetto al gruppo non-SPD (8 su 31) è stato trattato con una combinazione antipsicotico-SSRI; i medici curanti hanno giudicato che un numero maggiore di pazienti nel gruppo OCD-SPD richiedesse un aumento degli antipsicotici a basso dosaggio (risperidone, da 0,5 a 1,5 mg/d; olanzapina).5 mg/d; olanzapina, da 5 a 10 mg/d; aloperidolo, 2,5 mg/d) per ottenere una risposta soddisfacente al trattamento.
La nostra esperienza clinica indica che una parte sostanziale di pazienti con OCD può ricevere una diagnosi errata di schizofrenia ed essere continuamente trattata con dosi più elevate di agenti antipsicotici con o senza SRI. Questa strategia di trattamento può aumentare il rischio di EPS e discinesia tardiva, a cui i pazienti con OCD-SPD sembrano essere particolarmente vulnerabili.26 Il regime di dosaggio, la durata del trattamento, l’efficacia e la tollerabilità dell’aumento degli antipsicotici agli SRI in pazienti con comorbilità di OCD e SPD meritano ulteriori indagini.
OCD con scarso insight
I pazienti con OCD mostrano un’ampia gamma di insight; circa il 5% – 25% hanno un insight parziale o mancanza di insight.27 Alcuni rapporti indicano che i pazienti con OCD e scarso insight non differiscono sostanzialmente da quelli con insight completo nelle caratteristiche demografiche e cliniche o nella loro risposta agli SRI o alla CBT.27 L’insight nell’OCD può fluttuare con le influenze ambientali (per esempio, lo stress) o può essere parallelo alla risposta al trattamento. In uno studio in aperto di 16 settimane con la sertralina, i ricercatori hanno scoperto che una diminuzione della gravità dei sintomi del DOC corrispondeva a un miglioramento dell’insight.27 Analogamente, il 56% (14 su 25) dei pazienti non mostrava più uno scarso insight, e questo miglioramento era associato a una ridotta gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi e depressivi alla fine di uno studio di 6 mesi con clomipramina e CBT combinati.28
Ci sono anche rapporti che indicano che il disturbo ossessivo-compulsivo con scarso insight è associato a un più alto tasso di non risposta al trattamento e a una prognosi peggiore.29,30 Una possibile spiegazione per questi risultati discrepanti è che esiste un sottogruppo di disturbo ossessivo-compulsivo con scarso insight e scarsa prognosi che fa parte dello spettro della schizofrenia.23 A sostegno di questa ipotesi, i pazienti con scarso insight e disturbo schizotipico di personalità associato avevano maggiori probabilità di mantenere uno scarso insight dopo il trattamento con SSRI rispetto a quelli senza disturbo schizotipico di personalità.28 La mancanza di risposta al trattamento nei pazienti con scarso insight era anche associata alla presenza di disturbi dello spettro schizofrenico nei loro parenti di primo grado.29
Nell’insieme, è plausibile che il DOC con scarso insight e disturbo schizotipico di personalità rappresenti un sottogruppo caratterizzato da caratteristiche cliniche distinte, scarsa risposta al trattamento e prognosi, e da una relazione con lo spettro della schizofrenia. Sono necessari studi farmacologici controllati di SRIs sia con che senza antipsicotici aggiuntivi per convalidare ulteriormente l’esistenza di un sottotipo di OCD con scarso insight e disturbo schizotipico di personalità in comorbidità.
OCD in comorbidità con la schizofrenia
Prove convincenti indicano che i pazienti con una diagnosi primaria di schizofrenia hanno un tasso sostanzialmente più alto di OCD rispetto alla popolazione generale.31 Alcune caratteristiche cliniche sono emerse da studi recenti che hanno valutato i fenomeni ossessivo-compulsivi nella schizofrenia.32 I sintomi ossessivo-compulsivi nella schizofrenia erano simili per contenuto, gravità e decorso all’OCD puro. In circa la metà dei pazienti con schizofrenia-OCD, l’esordio dei sintomi ossessivo-compulsivi ha preceduto l’esordio della schizofrenia, complicando così la diagnosi primaria di schizofrenia. I sintomi ossessivo-compulsivi sembrano progredire in gravità con il corso della malattia, peggiorando la prognosi della schizofrenia.
Inoltre, sempre più evidenze indicano un’eterogeneità del fenotipo clinico schizo-ossessivo.32,33 Sono stati identificati sintomi ossessivo-compulsivi sottosoglia, così come sintomi ossessivo-compulsivi tipici con insight completo o parziale e indipendenza dalla psicosi. Un fenotipo clinico alternativo è caratterizzato dalla combinazione dei classici sintomi ossessivo-compulsivi e di quelli legati al contenuto delirante e/o allucinatorio.
I dati relativi alla farmacoterapia della schizofrenia con sintomi ossessivo-compulsivi/OCD sono scarsi e si basano su case report e piccoli studi clinici, per lo più non controllati. C’è un consenso generale sul fatto che, rispetto alla schizofrenia non-OCD, il disturbo schizo-ossessivo è difficile da trattare. Gli agenti antipsicotici convenzionali sono generalmente inefficaci nella schizofrenia con DOC, presumibilmente a causa delle loro limitate proprietà serotoninergiche.34 Il ruolo degli antipsicotici atipici nei pazienti con disturbo schizo-ossessivo rimane controverso, con rapporti che indicano che la clozapina, l’olanzapina e il risperidone possono indurre de novo o aggravare preesistenti sintomi ossessivo-compulsivi del DOC in pazienti con schizofrenia.35 Allo stesso tempo, prove preliminari indicano che la clozapina e l’olanzapina, da sole o in combinazione con gli SSRI, possono alleviare sia i sintomi schizofrenici che quelli ossessivo-compulsivi in alcuni pazienti che hanno un DOC con schizofrenia in comorbidità.31,36
Studi ben progettati, su larga scala e controllati con placebo su schizofrenia-OCD sono ancora carenti. In assenza di dati basati sull’evidenza, i miei colleghi ed io riassumiamo nella tabella le nostre raccomandazioni per la gestione terapeutica del disturbo schizo-ossessivo.31
I sintomi ossessivo-compulsivi nella schizofrenia dovrebbero essere considerati un obiettivo per l’intervento terapeutico solo quando la loro gravità è di rilevanza clinica. Gli SSRI o la clomipramina per il trattamento dei sintomi ossessivo-compulsivi dovrebbero essere iniziati solo in pazienti stabilizzati con neurolettici. Inoltre, i pazienti con disturbo schizo-ossessivo e una storia di impulsività e aggressività possono essere a più alto rischio di esacerbazione psicotica quando assumono SSRIs in aggiunta. Un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici della farmacoterapia aggiuntiva nei pazienti con disturbo schizo-ossessivo è un prerequisito per una farmacoterapia di successo.
Conclusione
La definizione di sottotipi fenomenologicamente distinti di OCD può facilitare la ricerca di una loro gestione efficace. I sottotipi di OCD, vale a dire OCD-schizotipico, OCD con scarso insight, OCD da accaparramento e il sottotipo schizo-ossessivo, possono essere collocati su un asse schizofrenia-OCD, mentre l’OCD legato ai tic rappresenta molto probabilmente un sottogruppo fisiopatologicamente distinto. Sembra che questi sottotipi di OCD condividano una risposta ridotta agli interventi farmacologici standard, un’efficacia terapeutica putativa dell’aumento degli antipsicotici e, molto probabilmente, un coinvolgimento del sistema dopaminergico. I pazienti dei sottogruppi descritti possono beneficiare della consultazione in centri specializzati per la rivalutazione diagnostica e la terapia intensiva combinata.
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