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Gruppo farmacoterapeutico: Altri agenti modificatori dei lipidi, codice ATC: C10A X09

Meccanismo d’azione

Ezetimibe fa parte di una nuova classe di composti per la riduzione dei lipidi che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad esempio le statine, i sequestranti degli acidi biliari, i derivati dell’acido fibrico e gli stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Ezetimibe si localizza al bordo a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, portando a una diminuzione della consegna del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi distinti forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54%, rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo senza effetti sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C totale e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C.

La somministrazione di Ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e storia di eventi ACS.

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici controllati, l’ezetimibe, sia come monoterapia che co-somministrato con una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (total-C), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), l’apolipoproteina B (Apo B) e i trigliceridi (TG) e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia che già ricevevano una monoterapia con statine e non raggiungevano l’obiettivo del National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C (da 2,6 a 4.1 mmol/l, a seconda delle caratteristiche di base) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro terapia con statine in corso.

Tra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l’obiettivo LDL-C al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe ha raggiunto l’obiettivo LDL-C al termine dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19% rispettivamente. Le riduzioni di LDL-C corrispondenti erano significativamente diverse (25% e 4% per ezetimibe rispetto al placebo, rispettivamente). Inoltre, l’ezetimibe, aggiunto alla terapia statinica in corso, ha diminuito significativamente il C totale, Apo B, TG e aumentato l’HDL-C, rispetto al placebo. L’ezetimibe o il placebo aggiunti alla terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente.

In due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, di 12 settimane in 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha abbassato significativamente il C totale (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%), e TG (8%) e aumentato HDL-C (3%) rispetto al placebo. Inoltre, l’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, nessun effetto sul tempo di protrombina e, come altri agenti di riduzione dei lipidi, non ha compromesso la produzione di ormoni steroidei adrenocorticali.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco e controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era quello di indagare l’effetto della terapia di combinazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore intima-media dell’arteria carotidea (IMT) rispetto alla monoterapia con simvastatina. L’impatto di questo marker surrogato sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrato.

L’endpoint primario, il cambiamento nell’IMT medio di tutti e sei i segmenti carotidei, non differiva significativamente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento come misurato dall’ecografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg da sola, l’ispessimento intima-mediale è aumentato di 0,0111 mm e 0,0058 mm, rispettivamente, per la durata di 2 anni dello studio (IMT medio carotideo basale 0.68 mm e 0,69 mm rispettivamente).

Ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg ha abbassato LDL-C, total-C, Apo B, e TG significativamente più della simvastatina 80 mg. L’aumento percentuale di HDL-C era simile per i due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse riportate per ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg erano coerenti con il suo noto profilo di sicurezza.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze) di età compresa tra 6 e 10 anni (età media 8.3 anni) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (HeFH) con livelli basali di LDL-C tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, ezetimibe ha ridotto significativamente il C totale (-21% vs. 0%), LDL-C (- 28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%), e non-HDL-C (-26% vs. 0%) rispetto al placebo. I risultati per i due gruppi di trattamento erano simili per TG e HDL-C (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio Tanner II e superiore) e 106 ragazze postmenarca, da 10 a 17 anni di età (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) con livelli basali di LDL-C tra 4,1 e 10.4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da solo per 6 settimane, ezetimibe co-somministrato e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da solo per le prossime 27 settimane, e open-label co-somministrato ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) per 20 settimane successive.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente il C totale (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %), e non-HDL-C (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina (tutte le dosi) da sola. I risultati per i due gruppi di trattamento erano simili per TG e HDL-C (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e un numero significativamente maggiore di pazienti che ricevevano ezetimibe e 40 mg di simvastatina (62 %) ha raggiunto l’obiettivo ideale NCEP AAP (< 2,8 mmol/L ) per le LDL-C rispetto a quelli che ricevevano 40 mg di simvastatina (25 %). Alla settimana 53, la fine dell’estensione in aperto, gli effetti sui parametri lipidici sono stati mantenuti.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici < di 10 anni di età. L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore ai 17 anni per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata studiata.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

L’IMPROVVISO Riduzione degli esiti: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto miocardico acuto o angina instabile). I pazienti avevano un LDL-C ≤125 mg/dL (≤3.2 mmol/L) al momento della presentazione con ACS se non avevano assunto una terapia di riduzione dei lipidi, o ≤100 mg/dL (≤2.6 mmol/L) se avevano ricevuto una terapia di riduzione dei lipidi. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) e seguiti per una mediana di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% erano maschi, l’84% erano caucasici e il 27% erano diabetici. Il valore medio di LDL-C al momento dell’evento qualificante dello studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per quelli in terapia di riduzione dei lipidi (n=6390) e di 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per quelli non in terapia precedente di riduzione dei lipidi (n=11594). Prima del ricovero per l’evento ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. A un anno, l’LDL-C medio per i pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori lipidici sono stati generalmente ottenuti per i pazienti che sono rimasti in terapia di studio.

L’endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto l’ospedalizzazione, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica avvenuta almeno 30 giorni dopo l’assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe aggiunto alla simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nella riduzione dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 di 9067 pazienti (tasso Kaplan-Meier a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2742 di 9077 pazienti (tasso KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo simvastatina da sola. (Vedi Figura 1 e Tabella 1.) Questo beneficio incrementale dovrebbe essere simile con la co-somministrazione di altre statine che hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedi Tabella 1).

C’è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo aumento non significativo nell’ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla sola simvastatina (vedi Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe co-somministrato con statine più potenti in studi di risultato a lungo termine non è stato valutato.

L’effetto di trattamento di ezetimibe/simvastatina è stato generalmente coerente con i risultati complessivi in molti sottogruppi, compresi sesso, età, razza, storia medica di diabete mellito, livelli lipidici al basale, precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione.

Figura 1: Effetto di Ezetimibe/Simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore, o ictus non fatale

Tabella 1

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati in IMPROVE-IT

a 6% sono stati uptitolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.

b Il 27% è stato uptitolato a simvastatina 80 mg.

c stima Kaplan-Meier a 7 anni.

d include ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH, che ricevevano atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi LDL. Ezetimibe co-somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto significativamente LDL-C del 15% rispetto all’aumento della dose di simvastatina o atorvastatina in monoterapia da 40 a 80 mg.

Prevenzione degli eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) era uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco condotto su 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati a una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 al placebo, e seguiti per una mediana di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63% erano maschi, il 72% caucasici, il 23% diabetici e, per quelli non in dialisi, il tasso medio di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) era di 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’erano criteri di ingresso per i lipidi. L’LDL-C medio al basale era di 108 mg/dL. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più i farmaci dello studio, l’LDL-C è stato ridotto del 26% rispetto al placebo dalla sola simvastatina 20 mg e del 38% dall’ezetimibe 10 mg combinato con la simvastatina 20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi intention-to-treat degli “eventi vascolari maggiori” (MVE; definiti come MI o morte cardiaca non fatale, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati ai gruppi ezetimibe combinato con simvastatina (n=4193) o placebo (n=4191). Le analisi secondarie hanno incluso lo stesso composto analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o all’anno 1) a ezetimibe combinato con simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) così come i componenti di questo composto.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che l’ezetimibe combinato con la simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo contro 639 nel gruppo ezetimibe combinato con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001).

Nonostante, questo disegno dello studio non ha permesso un contributo separato del monocomponente ezetimibe all’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori nei pazienti con CKD.

I singoli componenti della MVE in tutti i pazienti randomizzati sono presentati nella tabella 2. Ezetimibe combinato con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative a favore di ezetimibe combinato con simvastatina per il MI non fatale e la morte cardiaca.

Tabella 2

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati in SHARPa

aAnalisi intention-to-treat su tutti i pazienti SHARP randomizzati a ezetimibe combinato con simvstatina o placebo al basale o all’anno 1

bMAE; definito come l’insieme di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe combinato con simvastatina era più bassa tra i pazienti con un LDL-C inferiore al basale (<2.5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e le riduzioni di rischio corrispondenti in questi due gruppi erano attenuate.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatina ed Ezetimibe per il trattamento della stenosi aortica (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4..4 anni condotto in 1873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata da una velocità del flusso di picco aortico misurata con Doppler entro un intervallo da 2,5 a 4,0 m/s. Sono stati arruolati solo i pazienti che sono stati considerati non richiedere il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno.

L’endpoint primario era l’insieme degli eventi cardiovascolari maggiori (MCE) che consistevano in morte cardiovascolare, intervento chirurgico di sostituzione della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) come risultato della progressione della SA, infarto miocardico non fatale, innesto di bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile e ictus non emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano composti da sottoinsiemi delle categorie di eventi dell’endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto significativamente il rischio di MCE. L’esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, 0,83-1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata eseguita in 267 pazienti (28,3%) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; 95% CI, 0,84 a 1,18; p = 0,97). Meno pazienti hanno avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe / simvastatina (n=148) che nel gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 a 0,97; p = 0.02), principalmente a causa del minor numero di pazienti che hanno subito un innesto di bypass coronarico.

Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 contro 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta, dato che nel più grande studio SHARP il numero totale di pazienti con un cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina contro 439 gruppo placebo) non differiva. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con un nuovo tumore maligno (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina contro 863 nel gruppo simvastatina) non differiva significativamente e quindi il risultato dello studio SEAS non poteva essere confermato da SHARP o IMPROVE-IT.