8.17.1.1.2 Fosfodiesterasi 4 (PDE-4)
La famiglia delle PDE-4 sono enzimi idrolizzatori dell’adenosina fosfato ciclico (cAMP) che consistono di almeno quattro sottotipi (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C, e PDE-4 D) che sono principalmente espressi nelle cellule immunitarie. Sono coinvolti nella regolazione di una varietà di processi cellulari. La via della PDE rappresenta uno dei più importanti meccanismi di degradazione del cAMP, un importante secondo messaggero cellulare. Un’alta concentrazione intracellulare del secondo messaggero cAMP causa una segnalazione antinfiammatoria e quindi l’inibizione della PDE-4 provoca un aumento dei livelli intracellulari di cAMP che fornisce le proprietà antinfiammatorie degli inibitori della PDE-4.
PDE-4 A e PDE-4 B sono i sottotipi predominanti coinvolti nell’infiammazione. Il ruolo della PDE-4 C, con i suoi livelli di espressione molto bassi, non è chiaro. La correlazione dell’inibizione della PDE-4 D con l’emesi è coerente con la sua espressione nel cervello e con gli studi sui topi knockout che hanno mostrato un potenziale emetico ridotto o nullo. Sfortunatamente, la selettività del sottotipo per gli inibitori clinici della PDE-4 non è stata riportata da gruppi indipendenti, lasciando così un alto livello di incertezza per la validità di questo target.
Gli inibitori sia della p38α MAPK che della PDE-4 sono stati inizialmente considerati come farmaci promettenti per il trattamento dei disturbi infiammatori. In modelli animali gli inibitori della PDE-4 hanno fornito sia effetti broncodilatatori che antinfiammatori. Tuttavia, solo pochi inibitori della PDE-4 hanno raggiunto l’approvazione; gli esempi più importanti sono Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) nel trattamento di uno speciale sottogruppo di pazienti affetti da BPCO e Apremilast (Otezla EU, US) nel trattamento dell’artrite psoriasica e della psoriasi a placche grave.
I risultati promettenti di studi in vitro e di modelli sperimentali di artrite murina hanno suggerito che Apremilast può essere efficace anche per il trattamento dell’AR.10
In uno studio di fase II, tuttavia, quando Apremilast è stato somministrato a livelli di dose efficaci in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica (20 mg b.i.d. e 30 mg b.i.d.) in aggiunta a un trattamento stabile con metotrexato in pazienti con RA, non è stato ottenuto alcun effetto superiore rispetto al placebo.11
Come detto in precedenza, il raggiungimento della selettività del sottotipo degli inibitori della PDE-4 è stato un compito difficile e quindi l’applicazione degli inibitori della PDE-4 è associata a nausea ed emesi come principali effetti collaterali. Finora, per la maggior parte degli inibitori della PDE-4 sviluppati, la finestra terapeutica non è stata abbastanza ampia da ottenere un beneficio clinico significativo a dosi tollerate.2
Nei pazienti con asma e BPCO, TNFα, IL-1β e IL-6 si trovano in quantità aumentate nell’espettorato e nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL). Aumentando direttamente la risposta contrattile, il TNFα agisce direttamente sulla muscolatura liscia delle vie aeree umane. Inoltre, queste citochine amplificano l’infiammazione, in parte attraverso l’attivazione di NF-κB, che porta all’aumento dell’espressione di una serie di geni infiammatori. Tuttavia, il trattamento con i bloccanti biologici del TNFα, come IFX, ha prodotto sollievo nei pazienti asmatici, mentre i pazienti BPCO, al contrario, non hanno beneficiato del trattamento con IFX quando somministrato alle dosi che sono efficaci nei soggetti con RA. Una strategia innovativa e alternativa per il trattamento dell’infiammazione delle vie aeree è l’applicazione di piccole molecole con azione anticitochinica specifica che interferiscono nella segnalazione cellulare e quindi modulano il rilascio di diverse citochine.
In modelli sperimentali sull’infiammazione delle vie aeree, gli inibitori della p38α MAPK hanno mostrato un effetto significativo mentre i risultati degli esperimenti in vitro, che hanno affrontato l’effetto diretto degli inibitori della p38α MAPK sul rilascio di diverse citochine erano ambigui. Tuttavia, stimolando i macrofagi dal tessuto polmonare e i monociti isolati dal sangue periferico con LPS, gli inibitori della p38α MAPK hanno ridotto significativamente l’espressione e il rilascio di TNFα.2
A causa della loro mancanza di efficacia nell’AR e del loro potenziale emetogeno rispettivamente, né gli inibitori della p38α MAPK né gli inibitori della PDE-4 hanno soddisfatto le alte aspettative come obiettivi terapeutici per il trattamento dei disturbi infiammatori, quando somministrati come monoterapia. Tuttavia, la combinazione dell’inibizione della PDE-4 con le proprietà antinfiammatorie dell’inibizione della p38α MAPK può essere un approccio di successo. La conclusione che l’inibizione di p38α MAPK non è una strategia valida nell’infiammazione cronica come l’AR si basa sui risultati degli studi clinici di fase II, in cui l’inibitore di p38α MAPK è stato somministrato da solo o in combinazione con il Metotrexato (MTX). Sorprendentemente, ad eccezione di pochi studi in vitro, il potenziale dell’inibizione della p38α MAPK, quando combinata con una seconda modalità d’azione, non è mai stato studiato sistematicamente.
Questo articolo riporta la scoperta di CBS-3595, un doppio inibitore della p38α MAPK/PDE4, nonché i risultati della sua valutazione in studi preclinici e di fase I per chiarire questo effetto antinfiammatorio potenzialmente sinergico della doppia inibizione di questi due enzimi.