Heading

CELLULES C ET CARCINOMA THYROÏDIEN MEDULAIRE

Les cellules C, la deuxième population majeure de cellules endocrines de la glande thyroïde, sont les principaux sites de synthèse et de stockage de la calcitonine. Ces cellules synthétisent également une variété d’autres produits régulateurs, notamment la somatostatine et le peptide de libération de la gastrine et les amines156,157. Elles peuvent être distinguées des cellules folliculaires sur la base de leur contenu en calcitonine et de la présence de marqueurs NE génériques dont la chromogranine A et la synaptophysine.

Les cellules C des glandes normales ont une topographie intrafolliculaire exclusive et sont concentrées aux jonctions des tiers supérieur et moyen des lobes (Fig. 10.19).156 Chez les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2), l’hyperplasie des cellules C a été reconnue comme le précurseur du carcinome médullaire de la thyroïde. Des études immunohistochimiques détaillées ont montré que l’hyperplasie des cellules C se caractérise par un nombre accru de cellules C dans les follicules, dans les mêmes régions de la glande où les cellules C prédominent normalement (Fig. 10.20). Ces relations sont maintenues dans les zones d’hyperplasie des cellules C plus avancée, où les cellules C encerclent souvent complètement et déplacent l’épithélium folliculaire au centre. L’hyperplasie nodulaire est caractérisée par l’oblitération complète de l’espace folliculaire par des cellules C en prolifération. Les phases les plus précoces du carcinome médullaire sont caractérisées par l’invasion des cellules C à travers la membrane basale folliculaire. Outre son apparition chez les patients atteints de MEN2, l’hyperplasie des cellules C peut se produire chez les patients atteints d’hypercalcémie ou d’hypergastrinémie et autour de néoplasmes folliculaires ou papillaires. Ces types d’hyperplasie des cellules C ont été qualifiés d’hyperplasie secondaire ou physiologique, par opposition à l’hyperplasie survenant chez les patients atteints de MEN2 (hyperplasie primaire ou  » néoplasique « ).158

Les carcinomes thyroïdiens médullaires sont positifs pour la calcitonine dans plus de 95 % des cas (figures 10.21 et 10.22).157,159,160 Dans de rares cas négatifs pour le peptide de calcitonine, l’ARNm de la calcitonine peut être mis en évidence par hybridation in situ.161 Dans de rares cas, des carcinomes à petites cellules ressemblant à des carcinomes à cellules d’avoine peuvent se produire dans la thyroïde et ont été signalés comme étant négatifs pour le peptide de calcitonine et l’ARNm correspondant.162 Plusieurs études ont suggéré que les profils de coloration de la calcitonine dans ces tumeurs peuvent avoir une signification pronostique et que les tumeurs présentant de faibles niveaux de calcitonine peuvent se comporter de manière plus agressive. Franc et ses collègues163 ont démontré dans des analyses univariées que les patients dont les tumeurs contenaient moins de 50 % de cellules immunoréactives à la calcitonine présentaient un profil de survie moins favorable que les patients dont les tumeurs contenaient plus de 50 % de cellules immunoréactives. Outre la calcitonine, les cellules C normales et néoplasiques contiennent le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP).164 Le CGRP résulte d’un épissage alternatif du transcrit primaire du gène de la calcitonine. La thyroïde normale exprime principalement la calcitonine, alors que le CGRP se trouve principalement dans le système nerveux central et périphérique. Dans les carcinomes médullaires, la calcitonine et le CGRP sont produits de manière concordante.164

Une variété d’autres peptides a été mise en évidence par immunohistochimie, et leur présence a été confirmée par des dosages radioimmunologiques corrélatifs d’extraits tumoraux. La somatostatine et le peptide de libération de la gastrine sont fréquemment trouvés dans les carcinomes médullaires de la thyroïde.165,166 Scopsi et ses collègues165 ont utilisé des antisérums dirigés contre quatre régions différentes de la molécule de prosomatostatine et ont démontré une coloration positive dans 100 % (33 sur 33) des cas. La plupart, mais pas toutes, des cellules positives pour la somatostatine étaient également positives pour la calcitonine. Les cellules immunoréactives à la somatostatine sont généralement présentes de manière isolée ou en petits groupes, représentant moins de 5 % de la population totale des cellules tumorales. Les cellules positives à la somatostatine ont une forme dendritique avec des processus cellulaires ramifiés s’étendant entre les cellules tumorales adjacentes. Le peptide de libération de la gastrine est présent dans environ 30 % des carcinomes médullaires.166 Les autres produits peptidiques présents dans ces tumeurs comprennent l’ACTH et les peptides pro-opio mélanocortines, la neurotensine, la substance P et le peptide intestinal vasoactif (VIP).159 La chaîne alpha de l’hCG a été mise en évidence dans 46 % (17 sur 37) des cas167.

Les catécholamines et la sérotonine sont toutes deux présentes dans les carcinomes médullaires de la thyroïde. Uribe et ses collègues160 ont démontré une immunoréactivité de la sérotonine dans 70 % (14 sur 20) des cas. L’immunoréactivité de la sérotonine dans ces tumeurs est généralement présente dans les cellules ayant une morphologie dendritique, similaire à celle des cellules positives pour la somatostatine.

Les carcinomes thyroïdiens médullaires sont typiquement positifs pour le TTF-1, bien que l’intensité de la coloration soit souvent inférieure à celle observée dans les cellules folliculaires.93 La TGB peut être présente dans ces tumeurs sous forme de follicules piégés, de cellules folliculaires uniques ou de dépôts extracellulaires (Fig. 10.23). Ce phénomène est plus susceptible de se produire à la jonction de la tumeur et du parenchyme thyroïdien adjacent ou le long des septa vasculaires. Dans une série, l’immunoréactivité de la TGB était présente dans environ 60 % des tumeurs thyroïdiennes primaires mais dans aucun cas de carcinome médullaire métastatique de la thyroïde.168 De véritables tumeurs mixtes présentant des caractéristiques de cellules C et de follicules ont également été rapportées. Ces tumeurs sont composées de cellules qui contiennent de la calcitonine ou d’autres peptides et du TGB (Fig. 10.24).169,170 L’existence de telles tumeurs peut expliquer les rares cas de carcinome médullaire de la thyroïde qui ont la capacité de capter l’iode radioactif.

L’origine proposée des tumeurs présentant des caractéristiques mixtes médullaires et folliculaires a été controversée. Volante et ses collègues171 ont proposé une origine provenant de deux progéniteurs différents. Selon leur hypothèse, la transformation néoplasique des cellules C conduit au développement d’un carcinome médullaire de la thyroïde avec des follicules normaux piégés. La stimulation des cellules folliculaires piégées entraîne une hyperplasie et finalement une néoplasie folliculaire (ou papillaire) (hypothèse de l’otage). Les cellules C néoplasiques et les cellules folliculaires auraient la capacité de métastaser et pourraient expliquer la présence des deux composants dans des sites distants.

Les carcinomes médullaires sont typiquement positifs pour toute la batterie de marqueurs NE génériques, y compris la NSE, les protéines chromogranines, la synaptophysine et l’histaminase (Fig. 10.21).156,159 La NSE étant également exprimée dans une variété de néoplasmes non à cellules C, elle ne doit jamais être utilisée comme seul marqueur pour distinguer les carcinomes médullaires des autres types de tumeurs thyroïdiennes. Outre la chromogranine A, les carcinomes médullaires expriment également de façon constante la chromogranine B et la sécrétogranine II.172 La protéine de liaison au calcium calbindine-D28K, qui est également considérée comme un marqueur NE général, a été trouvée dans 95% (18 sur 19) des carcinomes médullaires.173

L’acide polysalique de la NCAM est exprimé de façon constante dans les carcinomes médullaires. Komminoth et ses collègues51 ont démontré que 100 % (33 sur 33) des carcinomes médullaires étaient positifs, alors que les autres types de tumeurs thyroïdiennes étaient systématiquement négatifs. Une forte immunoréactivité polySia est présente dans tous les cas d’hyperplasie primaire des cellules C, alors que les cellules C normales et les cellules C dans les cas d’hyperplasie secondaire des cellules C étaient négatives dans la plupart des cas.

L’immunoréactivité bcl-2 est présente dans 79 % (26 sur 33) des cas de carcinome médullaire.174 Dans l’étude rapportée par Viale et ses associés151, l’absence d’immunoréactivité bcl-2 est corrélée de manière significative à une survie plus courte (p = 0,0001). Dans les analyses multivariées, l’absence de bcl-2 était un facteur prédictif indépendant de mauvais pronostic. Viale et ses collègues174 ont également démontré que l’immunoréactivité de p53 était présente dans 12% (4 sur 33) des carcinomes médullaires. Holm et Nesland ont signalé une immunoréactivité de p53 dans 13 % (6 sur 46) des carcinomes médullaires.111

L’ACE détecté à la fois par les anticorps monoclonaux et les antisérums polyclonaux est présent dans la grande majorité des carcinomes médullaires175. Les anticorps monoclonaux spécifiques du CEA réagissent avec environ 75 % des cas de carcinome médullaire mais pas avec d’autres types de tumeurs.176 Les anticorps qui réagissent avec les épitopes présents sur le CEA et les antigènes non spécifiques à réaction croisée réagissent avec près de 90 % des carcinomes médullaires mais donnent également des réactions positives avec d’autres types de tumeurs thyroïdiennes. Plusieurs groupes ont démontré que certains carcinomes médullaires de la thyroïde peuvent perdre leur capacité à synthétiser et à sécréter de la calcitonine tout en conservant leur capacité de production de CEA et que ces tumeurs peuvent avoir une évolution agressive177. Franc et ses collègues163 ont démontré que les patients présentant des carcinomes médullaires contenant plus de 50 % de cellules positives au CEA et moins de 50 % de cellules positives à la calcitonine avaient un pronostic plus défavorable par rapport aux autres groupes.

.