La faible incidence de ce syndrome est souvent liée au rôle glycolytique essentiel de l’aldolase A ainsi qu’à son expression exclusive dans le sang et les muscles squelettiques. La reliance précoce au développement et la fonction constitutive empêchent une mutation sévère chez les embryons réussis. La documentation peu fréquente empêche donc une généralisation claire des symptômes et des causes. Cependant, cinq cas ont été bien décrits. Le déficit en ALDOA est diagnostiqué par une activité enzymatique réduite de l’aldoA, cependant, tant la réponse physiologique que les causes fondamentales varient.
| Ethnicité | Mutation | Consanguinité | Symptômes primaires |
|---|---|---|---|
| Juif canadien | Inconnu | Oui | Particules dysmorphiques, Anémie hémolytique, Glycogène hépatique élevé, Retard de croissance et de développement | Inconnu | Probable | Anémie hémolytique, Hyperbilirubinémie néonatale, Hépatomégalie, Splénomégalie | Japonais | 386 A :G (Asp128Gly) | Probable | Anémie hémolytique, hépatomégalie, splénomégalie | Allemand | 619 G :A (Glu206Lys) | Non | Anémie hémolytique, Rhabdomyolyse, Hyperbilirubinémie, Retard de croissance et de développement | Sicilien | 931 C :T (Arg303X),1037 G :A (Cys 338Tyr) | Non | Anémie hémolytique, pyropoikilocytose, hyperkaliémie, ictère, rhabdomyolyse, Infection fréquente |
AnémieEdit
Les pathologies liées au sang sont observées chez tous les patients. Généralement diagnostiquée à la naissance, l’anémie hémolytique non sphérocytaire congénitale se caractérise par une destruction prématurée des globules rouges sans anomalie apparente de la forme. La dépendance des érythrocytes à l’égard de la glycolyse anaérobie pour l’homéostasie de l’ATP, fait que la perturbation de cette voie entraîne une perturbation des processus cellulaires, y compris des gradients électrostatiques membranaires (typiquement maintenus par des transporteurs à forte demande énergétique) conduisant finalement à une instabilité membranaire et à la lyse.
Ce raccourcissement de la durée de vie des érythrocytes et l’augmentation de leur destruction sont liés à l’hyperbilirubinémie qui se présente souvent comme un ictère dans l’accumulation de bilirubine par une dégradation excessive de l’hémoglobine. Un autre effet secondaire de la rupture cellulaire, à la fois sous forme d’hémolyse et de rabdomyolyse, est la concentration plasmatique excessive d’électrolytes tels que le potassium. Cela peut conduire à une hyperkaliémie, potentiellement très préoccupante sur le plan cardiaque.
La glycolyse produit également du 2,3-diphosphoglycérate nécessaire pour moduler l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène (synthèse du 2,3-Bisphosphoglycérate). Ainsi, la dérégulation de la glycolyse est également impliquée dans la distribution fonctionnelle de l’oxygène, pouvant conduire à l’hypoxie des organes. Un modèle complexe pour ce métabolite est suggéré avec des résultats divergents. Un patient japonais avait des niveaux élevés, tandis que le garçon canadien juif d’origine avait une concentration inférieure à la moyenne.
Le métabolisme du glucose est également intrinsèquement lié à la voie des pentoses phosphates dans la génération de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit (NADPH) nécessaire aux processus de synthèse et de glutathion réduit impliqué dans la protection des globules rouges contre les dommages oxydants. En particulier, l’accumulation accrue de fructose-1,6-bisphosphate peut avoir des effets inhibiteurs sur la glucose-6-phosphate déshydrogénase, une enzyme essentielle de cette voie.
L’accumulation de lactate a également été notée chez certains patients, potentiellement liée à une stimulation réciproque de la pyruvate kinase, une enzyme clé de la fermentation de l’acide lactique.
MyopathieEdit
Chez des patients non-contigus, on a vu une forme aggravée de déficit en adolase-a se manifester par une détérioration musculaire. Celle-ci est souvent reconnue initialement par des signes de faiblesse musculaire et d’intolérance à l’effort, suggérant une fatigue et une dégradation musculaires rapides, probablement directement liées à la déplétion en ATP. Cette dégradation des fibres musculaires ou, rhabdomyolyse, peut conduire à une élévation détectable du taux de créatine phosphate dans le sang et à une hyperkaliémie potentiellement exagérée.
AutresEdit
Un retard de croissance et de développement a été noté chez certains patients, bien qu’il ne soit pas entièrement expliqué, cela peut être généralement associé aux difficultés physiologiques implicites dans les erreurs du métabolisme énergétique. En particulier, les troubles neurologiques ont été liés de manière conjecturale au rôle prédominant de l’aldolase A dans le cerveau au cours du développement. Cependant, ceci n’a pas été corroboré par une étude cinétique enzymatique directe.
L’élévation du glycogène hépatique dans un brevet a été rationalisée par une accumulation de fructose-1,6-bisphosphate conduisant à une altération du métabolisme du glucose et à un détournement accru des sucres hexoses des tissus périphériques. Au sein du foie, l’isoforme aldolase C n’est pas affectée et, par conséquent, le métabolisme hépatique est supposé fonctionner normalement et des processus compensatoires peuvent opérer.
Une immunité compromise a également été indiquée, en relation avec la prédominance ou l’exclusivité de l’aldolase A dans les leucocytes. Ceci a été corrélé avec une infection récurrente dans le cas sicilien.
La perturbation focale du métabolisme énergétique vital a jusqu’à présent empêché une investigation complète de la perturbation non catalytique. Cependant, la relation avec la stabilité structurelle de la membrane a été impliquée dans la concomitance de la déficience en aldolase A et de l’elliptocytose héréditaire dominante (légère), de manière spéculative également liée à l’épuisement de l’ATP.