EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans la notice :
- Insuffisance hépatique
- Malformations congénitales
- Diminution du QI suite à une exposition in utero
- Pancréatite
- Encéphalopathie hyperammoniémique
- Comportement et idées suicidaires
- Saignement et autres troubles hématopoïétiques. troubles hématopoïétiques
- Hypothermie
- Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/réactions d’hypersensibilité multi-organes
- Somnolence chez les personnes âgées
Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les études cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des études cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Mania
L’incidence des événements apparus au cours du traitement a étéascertée sur la base des données combinées de deux essais cliniques de trois semaines contrôlés par placebo de Dépakote dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère ou modérée, mais étaient parfois suffisamment graves pour interrompre le traitement. Dans les essais cliniques, les taux d’arrêt prématuré pour cause d’intolérance n’étaient pas statistiquement différents entre le placebo, la Dépakote et le carbonate de lithium. Au total, 4 %, 8 % et 11 % des patients ont interrompu le traitement en raison d’une intolérance dans les groupes placebo,Dépakote et carbonate de lithium, respectivement.
Le tableau 2 résume les effets indésirables rapportés pour les patients dans ces essais où le taux d’incidence dans le groupe traité par Dépakote était supérieur à 5 % et supérieur à l’incidence du placebo, ou où l’incidence dans le groupe traité par Dépakote était statistiquement significativement supérieure à celle du groupe placebo. Les vomissements ont été la seule réaction qui a été signalée par un nombre significativement (p ≤ 0,05) plus élevé de patients recevant Dépakote par rapport au placebo.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés par > 5% des patients traités par Dépakote au cours des essais contrôlés par placebo.contrôlés sur la manie aiguë1
| Effet indésirable | Dépakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
| Nausea | 22% | 15% |
| Somnolence | 19% | 12% | Etourdissements | 12% | 4% | Vomissements | 12% | 3% |
| Blessure accidentelle | 11% | 5% |
| Asthénie | 10% | 7% | Douleurs abdominales | 9% | 8% |
| Dyspepsie | 9% | 8% | Rash | 6% | 3% | 1 Les effets indésirables suivants sont survenus à une incidence égale ou supérieure pour le placebo que pour la Dépakote : douleurs dorsales,céphalées, constipation, diarrhée, tremblements et pharyngite. |
Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées par plus de 1 % mais pas plus de 5 % des 89 patients traités par Dépakote dans des essais cliniques contrôlés :
Corps entier : Douleur thoracique, frissons, frissons et fièvre, fièvre, douleur au cou, rigidité du cou.
Système cardiovasculaire : Hypertension, hypotension, palpitations, hypotension posturale, tachycardie, vasodilatation.
Système digestif : Anorexie, incontinence fécale, flatulence, gastro-entérite, glossite, abcès parodontal.
Système hématologique et lymphatique : Ecchymoses.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Œdème, œdème périphérique.
Système musculo-squelettique : Arthralgie, arthrose, crampes aux jambes, contractions.
Système nerveux : Rêves anormaux, démarche anormale, agitation, ataxie, réaction catatonique, confusion, dépression, diplopie, dysarthrie, hallucinations,hypertonie, hypokinésie, insomnie, paresthésie, réflexes augmentés, dyskinésie tardive, anomalies de la pensée, vertiges.
Système respiratoire : Dyspnée, rhinite.
Peau et appendices : Alopécie, lupus érythémateux discoïde, peau sèche,furonculose, éruption maculopapuleuse, séborrhée.
Sens particuliers : Amblyopie, conjonctivite, surdité, sécheresse oculaire, douleurs auriculaires,douleurs oculaires, acouphènes.
Système génital : Dysménorrhée, dysurie, incontinence urinaire.
Epilepsie
Selon un essai contrôlé par placebo d’un traitement d’appoint pour le traitement des crises partielles complexes, Dépakote a été généralement bien toléré, la plupart des effets indésirables ayant été évalués comme étant d’intensité légère à modérée. L’intolérance a été la principale raison de l’arrêt du traitement chez les patients traités par Dépakote (6 %), contre 1 % chez les patients traités par placebo.
Le tableau 3 énumère les effets indésirables apparus au cours du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5 % des patients traités par Dépakote et pour lesquels l’incidence était supérieure à celle du groupe placebo, dans l’essai contrôlé par placebo d’un traitement adjuvant pour le traitement des crises partielles complexes. Comme les patients étaient également traités avec d’autres médicaments antiépileptiques, il n’est pas possible, dans la plupart des cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à la Dépakote seule, ou à l’association de la Dépakote et d’autres médicaments antiépileptiques.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés par ≥ 5 % des patients traités par Dépakote au cours d’un essai placebo.Controlled Trial of AdjunctiveTherapy for Complex Partial Seizures
| Système organique/réaction | Dépakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
|
| Corps entier | |||
| Maux de tête | 31 | 21 | |
| Asthénie | 27 | 7 | Fièvre | 6 | 4 |
| Système gastro-intestinal | |||
| Nausea | 48 | 14 | |
| Vomissements | 27 | 7 | |
| Douleurs abdominales | 23 | 6 | Diarrhée | 13 | 6 |
| Anorexie | 12 | 0 | |
| Dyspepsie | 8 | 4 | |
| Constipation | 5 | 1 | |
| Système nerveux | Somnolence | 27 | 11 |
| Tremblement | 25 | 6 | Etourdissements | 25 | 13 | 16 | 9 | Amblyopie/Vision floue | 12 | 9 |
| Ataxie | 8 | 1 | |
| Nystagmus | 8 | 1 | |
| Labilité émotionnelle | . Labilité | 6 | 4 |
| Pensée Anormale | 6 | 0 | |
| Amnésie | 5 | 1 | |
| Système respiratoire | Syndrome grippal | 12 | 9 |
| Infection | 12 | 6 | |
| Bronchite | 5 | 1 | Rhinite | 5 | 4 |
| Autres | Alopécie | 6 | 1 |
| Perte de poids | 6 | 0 | |
Tableau 4 énumère les effets indésirables liés au traitement-.effets indésirables émergents qui ont été signalés par ≥ 5 % despatients du groupe valproate à forte dose, et dont l’incidence était plus importante que dans le groupe à faible dose, dans un essai contrôlé de traitement par Dépakotemonothérapie des crises partielles complexes. Étant donné que les patients étaient en train de passer d’un autre médicament antiépileptique à un autre pendant la première partie de l’essai,il n’est pas possible, dans de nombreux cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à la Dépakote seule, ou à l’association du valproate et d’autres médicaments antiépileptiques.
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés par ≥ 5 % des patients du groupe à forte dose dans l’essai contrôlé de monothérapie par le valproate pour les crises partielles complexes1
| Système corporel/réaction | Dose élevée (%) (n = 131) |
Dose faible (%) (n = 134) |
| Corps entier entier | ||
| Asthénie | 21 | 10 |
| Système digestif | Nausea | 34 | 26 | Diarrhée | 23 | 19 |
| Vomissements | 23 | 15 |
| Douleurs abdominales | Douleurs abdominales | 12 | 9 |
| Anorexie | 11 | 4 | Dyspepsie | 11 | 10 |
| Système Hémique/Lymphatique | Thrombocytopénie | 24 | 1 | Ecchymose | 5 | 4 |
| Métabolique/Nutritionnel | Gain de poids | 9 | 4 |
| Périphérique périphérique | 8 | 3 |
| Système nerveux | Tremor | 57 | 19 |
| Somnolence | 30 | 18 | Etourdissements | 18 | 13 | Insomnie | 15 | 9 | Nervosité | 11 | 7 | Amnésie | 7 | 4 | Nystagmus | 7 | 1 | 1 |
| Depression | 5 | 4 | Système respiratoire |
| Infection | 20 | 13 |
| Pharyngite | 8 | 2 |
| Dyspnée | 5 | 1 | Peau et Appendices |
| Alopécie | 24 | 13 |
| Sens spéciaux | ||
| Amblyopie/Vision trouble | 8 | 4 | Acouphènes | 7 | 1 | 1 Mal de tête a été le seul effet indésirable survenu chez ≥ 5 % des patients dans le groupe à forte dose et à une incidence égale ou plus élevée dans le groupe à faible dose. |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1 % mais moins de 5 % des 358 patients traités par le valproate dans les essais contrôlés sur les crises partielles complexes :
Corps entier : Douleurs dorsales, douleurs thoraciques, malaise.
Système cardio-vasculaire : Tachycardie, hypertension, palpitations.
Système digestif : Augmentation de l’appétit, flatulences, hématémèse, éructation,pancréatite, abcès parodontal.
Système hématique et lymphatique : Pétéchie.
Troubles métaboliques et nutritionnels : SGOT augmenté, SGPT augmenté.
Système musculo-squelettique : Myalgie, contractions, arthralgie, crampes dans les jambes, myasthénie.
Système nerveux : Anxiété, confusion, démarche anormale, paresthésie,hypertonie, incoordination, rêves anormaux, trouble de la personnalité.
Système respiratoire : Sinusite, augmentation de la toux, pneumonie, épistaxis.
Peau et appendices : Eruption cutanée, prurit, peau sèche.
Sens particuliers : Perversion du goût, vision anormale, surdité, otite moyenne.
Système génital : Incontinence urinaire, vaginite, dysménorrhée, aménorrhée, fréquence urinaire.
Migraine
Sur la base de deux essais cliniques contrôlés par placebo et de leur extension à long terme, le valproate a été généralement bien toléré, la plupart des effets indésirables ayant été évalués comme étant d’intensité légère à modérée. Sur les 202 patients exposés au valproate dans les essais contrôlés par placebo, 17 % ont abandonné le traitement pour cause d’intolérance. Ce taux est comparé à un taux de 5 % pour les 81 patients sous placebo.En incluant l’étude d’extension à long terme, les effets indésirables rapportés comme la principale raison d’abandon par ≥ 1 % des 248 patients traités par valproate étaient l’alopécie (6 %), les nausées et/ou vomissements (5 %), la prise de poids (2 %),les tremblements (2 %), la somnolence (1 %), l’élévation des SGOT et/ou SGPT (1 %) et la dépression(1 %).
Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés pour les patients dans les essais contrôlés par placebo où le taux d’incidence dans le groupe traité par Dépakote était supérieur à 5% et était plus important que celui des patients sous placebo.
Tableau 5 : Effets indésirables rapportés par > 5% des patients traités par Dépakote au cours des essais migraineux placebo.contrôlés avec une plus grande incidence que les patients prenant le placebo1
| Réaction du système corporel | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
Système gastro-intestinal |
| Nausea | 31% | 10% |
| Dyspepsie | 13% | 9% |
| Diarrhée | 12% | 7% | Vomissements | 11% | 1% |
| Douleurs abdominales | 9% | 4% |
| Accroissement de l’appétit | 6% | 4% | Système nerveux | Asthénie | 20% | 9% | Somnolence | 17% | 5% |
| Etourdissements | 12% | 6% |
| Tremblement | 9% | 0% |
| Autres | ||
| Gain de poids | 8% | 2% | Douleurs dorsales | 8% | 6% | Alopécie | 7% | 1% | 1 Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 5% des patients traités par Dépakote-.Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 5 % des patients traités par Dépakote et à une fréquence égale ou supérieure à celle du placebo : syndrome grippal et pharyngite. |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des202 patients traités par Dépakote dans les essais cliniques contrôlés:
Corps entier : Douleur thoracique, frissons, œdème du visage, fièvre et malaise.
Système cardiovasculaire : Vasodilatation.
Système digestif : Anorexie, constipation, bouche sèche, flatulence, trouble gastro-intestinal (non spécifié) et stomatite.
Système hématologique et lymphatique : Ecchymoses.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Œdème périphérique, augmentation de la SGOT et de la SGPT.
Système musculo-squelettique : Crampes dans les jambes et myalgies.
Système nerveux : Rêves anormaux, amnésie, confusion, dépression, émotivitéallabilité, insomnie, nervosité, paresthésie, troubles de la parole, anomalies de la pensée et vertiges.
Système respiratoire : Augmentation de la toux, dyspnée, rhinite et sinusite.
Peau et appendices : Prurit et éruption cutanée.
Sens particuliers : Conjonctivite, trouble de l’oreille, perversion du goût et acouphène.
Système génital : Cystite, métrorragies et hémorragie vaginale.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-autorisation de Dépakote. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Dermatologique : Modifications de la texture et de la couleur des cheveux, photosensibilité, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, troubles des ongles et du lit unguéal et syndrome de Stevens-Johnson.
Psychiatrique : Troubles émotionnels, psychose, agressivité,hyperactivité psychomotrice, hostilité, troubles de l’attention, troubles de l’apprentissage et détérioration du comportement.
Neurologique : Convulsion paradoxale, parkinsonisme
Il y a eu plusieurs rapports de déclin cognitif aigu ou subaigu et de changements comportementaux (apathie ou irritabilité) avec pseudoatrophie cérébrale à l’imagerie associés au traitement par valproate ; les changements cognitifs/comportementaux et la pseudoatrophie cérébrale se sont inversés partiellement ou entièrement après l’arrêt du valproate.
On a rapporté des cas d’encéphalopathie aiguë ou subaiguë en l’absence de taux élevés d’ammoniac, de taux élevés de valproate ou de modifications de la neuro-imagerie. L’encéphalopathie s’est partiellement ou totalement inversée après l’arrêt du valproate.
Musculo-squelettique : Fractures, diminution de la minéraldensité osseuse, ostéopénie, ostéoporose et faiblesse.
Hématologique : Lymphocytose relative, macrocytose,leucopénie, anémie y compris macrocytaire avec ou sans carence en folates, suppression de la moelle osseuse, pancytopénie, anémie aplastique, agranulocytose et porphyrie aiguë intermittente.
Endocrinien : Menstruations irrégulières, aménorrhée secondaire, hyperandrogénie, hirsutisme, élévation du taux de testostérone, hypertrophie mammaire, galactorrhée, gonflement de la glande parotide, maladie des ovaires polykystiques, diminution des concentrations de carnitine, hyponatrémie, hyperglycinémie et sécrétion inappropriée d’ADH.
On a signalé de rares cas de syndrome de Fanconi survenant principalement chez les enfants.
Métabolisme et nutrition : Prise de poids.
Reproductif : Aspermie, azoospermie, diminution du nombre de spermatozoïdes, diminution de la motilité des spermatozoïdes, infertilité masculine et anomalies de la morphologie des spermatozoïdes.
Génito-urinaire : Énurésie et infection des voies urinaires.
Sens particuliers : Perte auditive.
Autres : Réaction allergique, anaphylaxie, retard de développement, douleurs osseuses, bradycardie et vascularite cutanée.
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