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Le système JAK-STAT est composé de trois éléments principaux : (1) un récepteur (vert), qui pénètre la membrane cellulaire ; (2) la Janus kinase (JAK) (jaune), qui se lie au récepteur, et ; (3) le Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) (bleu), qui transporte le signal dans le noyau et l’ADN. Les points rouges sont des phosphates. Après que la cytokine s’est liée au récepteur, JAK ajoute un phosphate au récepteur (le phosphoryle). Cela attire les protéines STAT, qui sont également phosphorylées et se lient les unes aux autres, formant une paire (dimère). Le dimère se déplace dans le noyau, se lie à l’ADN et provoque la transcription des gènes. Les enzymes qui ajoutent des groupes phosphates sont appelées protéines kinases.

Puisque les membres des familles de récepteurs de cytokines de type I et II ne possèdent pas d’activité kinase catalytique, ils dépendent de la famille JAK des tyrosines kinases pour phosphoryler et activer les protéines en aval impliquées dans leurs voies de transduction du signal. Les récepteurs existent sous forme de polypeptides appariés, présentant ainsi deux domaines intracellulaires de transduction du signal.

Les JAK s’associent à une région riche en proline dans chaque domaine intracellulaire qui est adjacente à la membrane cellulaire et appelée région box1/box2. Après que le récepteur s’associe à sa cytokine/ligand respective, il subit un changement de conformation, ce qui rapproche suffisamment les deux JAK pour qu’ils se phosphorylent mutuellement. L’autophosphorylation des JAK induit un changement de conformation en leur sein, ce qui leur permet de transduire le signal intracellulaire en phosphorylant et en activant des facteurs de transcription appelés STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, ou Signal Transduction And Transcription). Les STATs activés se dissocient du récepteur et forment des dimères avant de se transloquer vers le noyau cellulaire, où ils régulent la transcription de gènes sélectionnés.

Plusieurs exemples de molécules qui utilisent la voie de signalisation JAK/STAT sont le facteur de stimulation des colonies, la prolactine, l’hormone de croissance et de nombreuses cytokines.

Importance cliniqueModification

Les inhibiteurs de JAK sont en cours de développement pour le traitement du psoriasis, de la dermatite atopique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la polycythémie vraie, de l’alopécie, de la thrombocytémie essentielle, de la colite ulcéreuse, de la métaplasie myéloïde avec myélofibrose et du vitiligo. Il s’agit par exemple du tofacitinib, du baricitinib, de l’upadacitinib et du filgotinib (GLPG0634), ce dernier étant actuellement en cours de développement par la firme belge Galapagos.

En 2014, des chercheurs ont découvert que les inhibiteurs de JAK, administrés par voie orale, pouvaient restaurer la pousse des cheveux chez certains sujets et que, appliqués sur la peau, ils favorisaient efficacement la pousse des cheveux.