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Les bases ne sont souvent pas passionnantes, mais il est important de les maîtriser. La prophylaxie de la TVP en est un bon exemple. La plupart des patients gravement malades recevront une prophylaxie de la TVP à un moment ou à un autre de leur séjour en soins intensifs (cela représente 5 millions de patients par an rien qu’aux États-Unis). Ainsi, même des ajustements mineurs dans le traitement optimal pour la prophylaxie de la TVP pourraient améliorer les résultats pour des dizaines de milliers de patients.

L’énoxaparine 40 mg par jour a été popularisée pour la prophylaxie de la TVP sur la base d’ECR multicentriques montrant l’équivalence ou la supériorité de l’héparine non fractionnée sous-cutanée chez les patients qui n’étaient pas gravement malades.1,2 Malheureusement, la recherche s’est largement arrêtée à ce stade. Il y avait peu d’élan pour un énorme ECR comparant différentes doses d’énoxaparine chez les patients gravement malades (une étude qui serait coûteuse plutôt que tape-à-l’œil). C’est ainsi que la dose quotidienne de 40 mg d’énoxaparine s’est imposée comme traitement standard dans de nombreuses unités de soins intensifs médicaux. Cependant, les données disponibles suggèrent que c’est une mauvaise stratégie.

Pourquoi 40 mg d’énoxaparine par jour n’est pas une bonne stratégie de dosage

Problème n°1) Le dosage fixe de l’énoxaparine ignore la variation du poids.

Les niveaux de médicament de l’énoxaparine sont bien connus pour varier de manière inverse liée au poids corporel total du patient. Ainsi, pour une anticoagulation thérapeutique, l’énoxaparine est dosée en fonction du poids (par exemple, 1 mg/kg carré deux fois par jour). C’est la pharmacologie 101. Cela n’a donc aucun sens de donner la même dose de 40 mg à un patient de 55 kg et à un patient de 110 kg.

Des études rétrospectives ont montré que l’augmentation du poids est un facteur prédictif de taux d’énoxaparine sous-thérapeutiques, ce qui est en outre corrélé avec la survenue d’une TVP. Un risque accru de dosage sous-optimal peut survenir même chez les patients dont le poids n’est que légèrement supérieur à la moyenne (par exemple, ~90 kg).3

La dose optimale en cas d’obésité morbide reste controversée. En particulier chez les patients des unités de soins intensifs chirurgicales, il semble y avoir une certaine convergence vers l’utilisation d’une dose basée sur le poids de 0,5 mg/kg d’énoxaparine deux fois par jour (plus d’informations à ce sujet ci-dessous). Cela implique que 40 mg d’énoxaparine une fois par jour est tout à fait inadéquat pour la plupart des patients de poids supérieur à la moyenne.

Problème n°2) 40 mg d’énoxaparine ne parviendront souvent pas à atteindre des pics thérapeutiques, même chez les patients de poids moyen.

L’efficacité de l’énoxaparine prophylactique est estimée en mesurant un pic d’anti-Xa quatre heures après une dose. Le niveau cible pour la prophylaxie est actuellement considéré comme étant de ~0,2-0,5 UI/ml, bien qu’il y ait un désaccord sur la valeur exacte.

Les patients gravement malades peuvent être moins sensibles à l’énoxaparine pour diverses raisons :

• L’inflammation systémique et l’œdème tissulaire peuvent augmenter le volume de distribution.
• Une réduction des taux d’anti-thrombine III est fréquemment observée (l’énoxaparine agit indirectement via l’augmentation de l’activité de l’anti-thrombine III, de sorte qu’une déficience en anti-thrombine III entraîne une résistance à l’énoxaparine).
• Les patients choqués pourraient avoir une absorption altérée par voie sous-cutanée.
• Une augmentation des protéines réactives en phase aiguë peut lier l’énoxaparine, réduisant ainsi la dose efficace4.

Par exemple, Priglinger et al ont montré que 40 mg d’énoxaparine atteignaient des niveaux considérablement plus élevés chez les patients du service que chez les patients de l’USI :5

Les séries publiées montrent une quantité choquante de désaccords concernant l’efficacité de l’énoxaparine chez les patients gravement malades (même si les patients souffrant d’obésité morbide sont exclus). La plupart des études montrent que 40 mg d’énoxaparine ne permet généralement d’atteindre que des pics d’anti-Xa subthérapeutiques.6-9 D’autres études montrent que 40 mg d’énoxaparine permet systématiquement d’atteindre des pics adéquats.10,11 La différence entre ces études est probablement due à des populations différentes de patients dont la gravité de la maladie varie (par ex, les séries de patients présentant de faibles taux d’anti-Xa comportent souvent aussi des patients plus malades présentant des taux d’anti-thrombine III plus faibles).4,6 Quoi qu’il en soit, une chose est claire – il n’est pas juste de supposer que 40 mg d’énoxaparine permettront d’atteindre un pic thérapeutique d’anti-Xa chez un patient gravement malade.

Problème n°3) 40 mg d’énoxaparine par jour donneront couramment des taux minimaux non mesurables.

L’énoxaparine a une demi-vie d’environ 4,5 heures. Par conséquent, l’énoxaparine est généralement prescrite deux fois par jour pour une anticoagulation thérapeutique (c’est-à-dire le schéma familier de 1 mg/kg carré deux fois par jour).

Donner de l’énoxaparine une fois par jour pour la prophylaxie laissera couramment les patients avec des concentrations minimales de médicament indétectables (figure ci-dessus, panneau supérieur gauche).Cela ne devrait guère surprendre : 24 heures représentent plus de cinq demi-vies de l’énoxaparine, ce qui laisse amplement le temps au médicament de s’estomper. Des taux minimaux indétectables sont plus fréquents chez les patients dont la clairance rénale est normale ou augmentée.10

Il va de soi qu’anticoaguler le patient la moitié du temps n’est pas une stratégie fabuleuse pour la prophylaxie de la TVP. Plusieurs études ont en effet établi une corrélation entre de faibles niveaux de creux médicamenteux et une incidence plus élevée de TVP.15-17 Une étude avant/après a révélé que la mise en œuvre d’un protocole d’ajustement de la dose basé sur le ciblage de niveaux de creux de 0,1-0,2 unités anti-Xa/ml était corrélée à une diminution des taux de thromboembolie veineuse.18

Il n’y a pas de preuve irréfutable que les niveaux de creux comptent. La preuve de la plus haute qualité pourrait être la comparaison de 40 mg d’énoxaparine par jour contre 2,5 mg de fondaparinux par jour pour la prophylaxie de la TVP après une chirurgie orthopédique. Deux ECR multicentriques montrent que le fondaparinux est nettement plus efficace que l’énoxaparine.19,20 Pourquoi ? Les deux médicaments sont très similaires (tous deux sont des oligosaccharides qui augmentent la fonction de l’antithrombine-III sur le facteur Xa). La principale différence est que le fondaparinux a une demi-vie beaucoup plus longue que l’énoxaparine (~20 heures pour le fondaparinux contre ~4,5 heures pour l’énoxaparine). Le fondaparinux assure donc une prophylaxie de la TVP 24 heures sur 24, alors que l’énoxaparine ne fonctionne qu’à temps partiel.

Donc, où devons-nous aller à partir de là ?

Malheureusement, il reste une absence de preuves de niveau ECR concernant la dose optimale d’énoxaparine chez les patients gravement malades. La synthèse des données disponibles peut suggérer ce qui suit :

Solution possible #1) Envisager un régime initial d’énoxaparine d’environ 0,5 mg/kg carré deux fois par jour

Il semble y avoir une certaine convergence dans la littérature récente que l’énoxaparine deux fois par jour, basée sur le poids, est probablement la meilleure approche. Les études varient quelque peu en ce qui concerne la posologie exacte. La plupart utilisent 0,5 mg/kg sq deux fois par jour.3,21-25 L’une d’entre elles suggère 0,4 mg/kg deux fois par jour et une autre utilise 0,6 mg/kg deux fois par jour.26,27 D’autres études ont utilisé une approche similaire d’énoxaparine basée sur le poids deux fois par jour employant plusieurs niveaux de dosage définis par le poids corporel ou l’indice de masse corporelle.28,29

Le dosage de l’énoxaparine basé sur le poids est tout simplement logique sur le plan pharmacologique. Le dosage en fonction du poids a d’abord été conçu pour les patients souffrant d’obésité morbide, car l’utilisation d’une dose fixe est plus clairement ridicule pour ces patients. Cependant, l’optimisation de la dose en fonction du poids est également logique pour les patients situés dans une fourchette de poids inférieure.

Donner 0,5 mg/kg d’énoxaparine deux fois par jour semble être une dose élevée au premier abord, mais cela a en fait beaucoup de sens. Par rapport à l’anticoagulation thérapeutique, il s’agit essentiellement d’une réduction de 50 % de la dose afin d’atteindre une cible thérapeutique inférieure de 50 % (tableau ci-dessous). Une arithmétique simple.

Doser de l’énoxaparine deux fois par jour est probablement le seul moyen d’obtenir de manière fiable des taux minimaux adéquats. Les études qui ont mesuré et ciblé les niveaux de creux n’ont pu atteindre les niveaux de creux qu’avec un schéma posologique biquotidien.6,18 Dans la pratique clinique quotidienne, la mesure des niveaux de creux n’est probablement pas réalisable. Cependant, une stratégie d’énoxaparine biquotidienne avec des niveaux de pic adéquats est susceptible d’atteindre également des niveaux de creux adéquats.

Solution possible n°2) Surveillance plus fréquente des pics d’anti-Xa

Nous tenons pour acquis que les patients sous perfusion d’héparine recevront une surveillance fréquente du taux d’anti-Xa, alors que les patients traités par énoxaparine ne recevront aucune surveillance. Ce paradigme pourrait nécessiter une révision. De nombreuses études menées chez des patients gravement malades ont montré que même avec des protocoles d’énoxaparine basés sur le poids, le pic du taux de Xa est souvent sous-optimal et nécessite un ajustement individualisé de la dose.

Ces données suggèrent que nous pourrions envisager de vérifier plus souvent les taux d’anti-Xa. Nous vérifions souvent une foule d’études de laboratoire qui n’affectent pratiquement jamais la gestion (par exemple, les tests de fonction hépatique). En comparaison, le contrôle du taux d’anti-Xa est raisonnablement susceptible d’affecter directement la prise en charge du patient. Le test de laboratoire coûte environ 40 $18, ce qui est minime par rapport au coût d’une TVP ou d’une EP iatrogène (plusieurs milliers de dollars). On ne sait pas précisément quels patients ont besoin d’une surveillance des taux d’anti-Xa, mais cela pourrait être plus utile chez les patients présentant des variations de poids plus extrêmes, un dysfonctionnement rénal ou une très grande gravité de la maladie.

Prophylaxie de la TVD pour les patients COVID-19 gravement malades

Le dosage optimal de l’anticoagulation chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 est controversé. Si l’on décide d’utiliser un dosage prophylactique, une directive d’experts récemment publiée recommande d’utiliser des doses plus élevées que les doses traditionnelles :30

La recommandation d’utiliser 0.5 mg/kg d’énoxaparine deux fois par jour dans cette ligne directrice est tout à fait cohérente avec la base de preuves plus large concernant les patients gravement malades. Ainsi, cela pourrait ne pas vraiment représenter une « dose accrue » d’énoxaparine – cela pourrait simplement être la dose appropriée pour les patients gravement malades.

Limites de ce post

Ce post n’a pas pour but de rendre des recommandations fermes, mais plutôt de favoriser la discussion. Certaines limites méritent d’être soulignées.

Premièrement, le post s’appuie sur des études pharmacocinétiques qui sont basées sur le ciblage de niveaux spécifiques d’anti-Xa. Or, cela implique de nombreuses limites. Il n’y a pas d’accord uniforme sur ce que devraient être précisément les niveaux cibles d’anti-Xa pour la prophylaxie de la TVP. Par conséquent, il n’y a aucune garantie que l’obtention de taux spécifiques d’anti-Xa se traduise par un bénéfice clinique. Idéalement, des ECR devraient être réalisés pour valider l’utilité clinique du ciblage de cibles anti-Xa spécifiques (mais, malheureusement, de tels ECR font défaut malgré des décennies d’incertitude, et il est peu probable qu’ils se concrétisent de sitôt).

Deuxièmement, les études validant l’utilisation de 0,5 mg/kg d’énoxaparine BID ont été réalisées dans des unités de soins intensifs chirurgicales et traumatiques, plutôt que dans des unités de soins intensifs médicales. Cette dose n’a pas été validée chez les patients des unités de soins intensifs médicales. Cependant, les patients médicaux subissent généralement moins de défis hémostatiques (c’est-à-dire moins de chirurgies), on peut donc supposer que ce régime pourrait être plus sûr chez les patients médicaux.

Troisièmement, cette discussion se concentre sur les patients ayant un poids normal ou une obésité. On dispose de beaucoup moins d’informations sur les patients en sous-poids (un scénario beaucoup moins fréquent aux États-Unis). Une étude a effectivement trouvé une corrélation linéaire entre le poids et le taux d’anti-Xa, ce qui suggère que le dosage basé sur le poids pourrait être raisonnable dans cette situation également (figure ci-dessous).31 Cependant, il y a très peu de données ici, donc la prudence et la surveillance de l’anti-Xa sont conseillées.

Enfin, toutes ces études excluaient les patients présentant un dysfonctionnement rénal (typiquement défini par un DFG < 30 ml/min). Ainsi, cette discussion ne s’applique pas aux patients souffrant d’insuffisance rénale.

• Il n’existe pas de preuves de niveau I concernant la dose optimale d’énoxaparine pour la prophylaxie de la TVP chez les patients gravement malades. La maladie critique augmente à la fois le risque de maladie thromboembolique veineuse et la résistance à l’énoxaparine, de sorte que ces patients peuvent nécessiter une stratégie d’anticoagulation plus agressive.
• La pratique consistant à donner aux patients 40 mg d’énoxaparine par jour repose davantage sur la commodité que sur des preuves. Presque toutes les études qui ont évalué les niveaux de médicaments résultant de cette stratégie chez les patients gravement malades ont trouvé des problèmes substantiels avec celle-ci.
• Les études récentes semblent converger vers une stratégie d’énoxaparine biquotidienne, basée sur le poids (~0,5 mg/kg carré BID). Compte tenu de la variabilité de la pharmacocinétique entre les patients, la surveillance thérapeutique des médicaments peut aider à optimiser la dose (en particulier chez les patients présentant un poids inhabituel, un dysfonctionnement rénal ou une gravité extrême de la maladie).
• Il est fréquent que les patients des unités de soins intensifs développent une maladie thromboembolique malgré une prophylaxie de la TVP. Plutôt que le fait que les patients ne répondent pas à la prophylaxie de la TVP, il est possible que nous ne parvenions pas à optimiser leur dose.

Crédit image : Photo de Martin Reisch sur Unsplash

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Josh est le créateur de PulmCrit.org. Il est professeur associé de médecine pulmonaire et de soins intensifs à l’Université du Vermont.

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