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Nonostante diverse incongruenze e distorsioni metodologiche (1), l’ipotesi della dopamina (DH) rimane un argomento popolare nella ricerca sulla schizofrenia. Nella sua attuale versione III, la DH afferma che lo stress ambientale e l’abuso di sostanze, in interazione con una suscettibilità genetica, portano a una disregolazione della dopamina, e che l’aumento della concentrazione di dopamina presinaptica striatale causa la psicosi (o la predisposizione alla psicosi) attraverso un processo di salienza aberrante agli stimoli esterni (2). Recentemente, Jauhar et al. (3) hanno esaminato il ruolo putativo della capacità di sintesi della dopamina striatale in pazienti con disturbi bipolari con episodio psicotico attuale o precedente rispetto a pazienti con schizofrenia al primo episodio e controlli sani. Anche se questo studio e altri simili (per una revisione, vedi 2) possono mostrare un’associazione tra il sistema dopaminergico e la psicosi, questi risultati non possono fornire prove convincenti a sostegno della DH a causa di diverse limitazioni metodologiche. Di seguito delineeremo questi limiti usando Jauhar et al. (3) come studio di riferimento. Tuttavia, gli stessi problemi si applicano anche ad altre ricerche originali molto citate sul DH (per esempio, 4, 5).

Impatto dei precedenti farmaci antipsicotici

Jauhar et al. (3) hanno incluso persone che hanno assunto antipsicotici prima della scansione, e alcuni che li stavano prendendo al momento della scansione. Solo poco più della metà dei pazienti con disturbi psicotici erano antipsicotici naïve (10 di 22 nel gruppo bipolare e 11 di 16 nel gruppo schizofrenia), e i risultati per questo gruppo non sono presentati separatamente. In un altro studio influente sul DH condotto da Howes et al. (4), solo 3 di 7 pazienti (43%) con schizofrenia erano naïve ai farmaci antipsicotici prima dell’imaging, e in uno studio di McGowan et al. (5), tutti i 16 pazienti con schizofrenia inclusi nello studio erano acutamente medicati con antipsicotici. Questo è problematico, perché gli antipsicotici hanno un profondo impatto sulle vie dopaminergiche. Cioè, gli antipsicotici possono causare cambiamenti progressivi del cervello (6), e alterazioni neurobiologiche sono state dimostrate in animali (7) e volontari sani (8). È probabile che ci siano effetti di “carry-over”, in modo tale che i pazienti che sono descritti come “drug-free” ma che hanno una precedente esposizione non possono essere assunti per avere un funzionamento dopaminergico inalterato (1). A sostegno di questa nozione è stato costantemente dimostrato che l’uso di psicofarmaci in generale (9) e di antipsicotici in particolare (10) può alterare in modo persistente il funzionamento neurobiologico. Pertanto, gli effetti del trattamento antipsicotico attuale o precedente, e di altri farmaci psicotropi, non possono essere facilmente ignorati. Le caratteristiche neurobiologiche attribuite alla psicosi possono essere indotte dai farmaci. Uno studio longitudinale di Howes et al. (11) sulla capacità di sintesi della dopamina striatale in persone a rischio di psicosi è uno dei pochi che ha arruolato solo partecipanti naïve agli antipsicotici e che ha trovato un’associazione prospettica tra la funzione della dopamina e il successivo insorgere della schizofrenia. Tuttavia, come spiegheremo in dettaglio più avanti, anche nelle ricerche con partecipanti naïve agli antipsicotici ci sono diverse altre limitazioni che mettono in dubbio la validità dei risultati riportati.

Confondazione con stress ambientale e abuso di sostanze

I disturbi psicotici sono significativamente influenzati dalle avversità ambientali, cioè dallo stress sia acuto che duraturo, che a sua volta può avere un impatto sulla neurobiologia (12). Per esempio, è dimostrato che le scarse cure parentali della prima infanzia e lo stress psicologico acuto alterano il rilascio di dopamina mesolimbica in volontari sani (13). L’abuso di sostanze è un altro confondente, perché è frequente nei pazienti psicotici, è legato alle avversità ambientali e interferisce con il sistema dopaminergico (14). Per esempio, il trauma infantile può aumentare le risposte dopaminergiche dello striato ventrale all’uso di anfetamine (15). Il lettore attento noterà che citiamo lo stesso lavoro come prova contro la DH a cui Howes e Kapur (2) si riferiscono per sostenere la DH. Questo perché secondo la versione III del DH, lo stress ambientale e l’abuso di sostanze aumentano la concentrazione di dopamina striatale, che si presume causi la psicosi. Noi, allo stesso modo, riconosciamo che l’abuso di sostanze e lo stress hanno un impatto, tra gli altri, sulle vie dopaminergiche, ma in contrasto con Howes e Kapur (2) non siamo d’accordo che i livelli di dopamina striatale causino la psicosi (o la predisposizione alla psicosi). Howes e Kapur (2) assumono che la disfunzione della dopamina sia parte del percorso causale che porta alla psicosi, ma è altrettanto possibile che la relazione tra abuso di sostanze/stress e dopamina e tra abuso di sostanze/stress e psicosi siano processi indipendenti, con la prima relazione che confonde l’analisi di un’associazione tra funzione della dopamina e psicosi. Le anfetamine, per esempio, non influenzano solo la dopamina, ma le catecolamine in generale e anche le vie serotoninergiche (16), e la neurobiologia dello stress coinvolge molti più meccanismi della semplice neurotrasmissione dopaminergica (17). La neuroinfiammazione e la segnalazione degli endocannabinoidi possono essere substrati importanti dell’associazione tra stress sociale e psicosi (18). Di conseguenza, se non teniamo conto dei vari effetti neurobiologici dell’abuso di sostanze e dello stress ambientale, non possiamo sapere se la concentrazione di dopamina striatale è direttamente e causalmente coinvolta nella psicosi o semplicemente un correlato spurio.

Mancanza di potere ed errore di campionamento

Il numero di partecipanti con disturbi psicotici e controlli sani nella ricerca sul DH è molto piccolo. I campioni di Jauhar et al. (3), che sono tra i più grandi fino ad oggi, comprendevano 22 pazienti con disturbo bipolare, 16 pazienti con schizofrenia e 22 controlli sani. In confronto, Howes et al. (4) hanno incluso 24 pazienti con sintomi prodromici, 7 pazienti con schizofrenia e 12 controlli sani, McGowan et al. (5) hanno arruolato 16 pazienti con schizofrenia e 12 controlli sani, e Howes et al. (11) hanno incluso 29 controlli sani, 9 persone a rischio che hanno sviluppato psicosi e 15 persone a rischio che non hanno sviluppato psicosi. Queste dimensioni molto piccole dei gruppi sono un problema serio, perché la mancanza di potenza non solo produce risultati falso-negativi, ma, cosa più importante, produce anche dimensioni dell’effetto gonfiate e associazioni falso-positive (19). Supponiamo, per esempio, che si voglia determinare la differenza media nei punteggi del QI tra uomini e donne in una data popolazione. A parità di condizioni, lo studio 1 arruola 10 uomini e 10 donne, mentre lo studio 2 ne campiona 100 ciascuno. Anche senza prove dovrebbe essere evidente che, a causa dell’errore di campionamento, la differenza di sesso stimata nel più piccolo studio 1, rispetto allo studio 2, è meno accurata e più probabile che sia una sovrastima o una sottostima della vera differenza, se c’è (per maggiori dettagli, vedere (19)). Poiché è improbabile che la differenza di gruppo sottostimata e statisticamente insignificante venga pubblicata, è l’effetto sovrastimato e statisticamente significativo che entra nella letteratura scientifica. Questa forma di segnalazione selettiva spiega anche perché ci sono troppi studi sottopotenziati con risultati statisticamente significativi nella letteratura psichiatrica sulle anomalie di volume del cervello (20). Queste distorsioni sono raramente, se mai, apprezzate nella ricerca neurobiologica, ma minano gravemente la validità degli studi di neuroimaging sul DH.

Comparatori inadeguati

Ci sono potenziali distorsioni associate al confronto di gruppi estremi come i controlli sani con i pazienti con schizofrenia (21, 22). I controlli sani sono difficilmente paragonabili alle persone che sono state ricoverate in ospedale con psicosi acuta. È probabile che ci siano differenze rispetto alle avversità infantili, allo status socio-economico, allo stile di vita (cioè, dieta, esercizio fisico, abuso di sostanze) e alla salute fisica generale, ma la ricerca sul DH tipicamente abbina i controlli ai pazienti ricoverati solo in base a sesso, età ed etnia. Un confronto più rigoroso sarebbe quello di contrapporre i pazienti con schizofrenia a pazienti ugualmente angosciati ma non psicotici, come ad esempio i pazienti ricoverati acutamente con disturbo di panico o disturbi di personalità del cluster C. In contrasto con i controlli sani, i pazienti con disturbi mentali acutamente angoscianti non psicotici sono probabilmente più comparabili in termini di storia personale di avversità, menomazioni psicosociali e livelli attuali di eccitazione acuta e stress.

Prove smentite

Ci sono due linee di prova che sfidano il DH. In primo luogo, secondo una metanalisi completa di studi randomizzati, i farmaci antipsicotici non impediscono lo sviluppo della schizofrenia in persone ad altissimo rischio di psicosi (23). Se l’aumento della concentrazione di dopamina striatale fosse una causa necessaria, allora i farmaci antipsicotici dovrebbero prevenire la prima comparsa di psicosi manifesta nelle persone a rischio. In secondo luogo, Howes e Kapur (2) affermano che se si trovasse un agente psicofarmacologico che non agisce sul sistema dopaminergico e che tratta efficacemente i sintomi psicotici, allora il DH verrebbe rifiutato immediatamente. Anche se non siamo a conoscenza di un farmaco che non influenza affatto la funzione dopaminergica, l’effetto della clozapina sui recettori D2 è piccolo rispetto agli effetti di altri agenti antipsicotici. In particolare, la sua affinità di legame D2 (espressa attraverso la costante di dissociazione dell’inibizione Ki) è circa 75 volte inferiore al risperidone e 100 volte inferiore all’aloperidolo (24). Un’analisi della correlazione tra la riduzione dei sintomi e le proprietà di blocco della dopamina D2 di diversi antipsicotici ha rivelato che la clozapina è un outlier (25). Eppure la clozapina è considerata altrettanto efficace (26) se non più efficace (27) di altri agenti antipsicotici. Pertanto, sembra che il meccanismo d’azione della clozapina sia largamente indipendente dai suoi effetti sul sistema dopaminergico, e probabilmente deriva dai suoi effetti diffusi su altri sistemi neurotrasmettitoriali. Sebbene questi risultati non confermino definitivamente il DH, suggeriscono che la funzione della dopamina non è né una causa sufficiente né necessaria della psicosi.

Conclusioni

I test sperimentali comunemente condotti del DH, come gli studi sull’assorbimento della F-dopa, sono inconcludenti a causa di diverse limitazioni. Campioni più grandi con partecipanti naïve agli antipsicotici, un adeguato controllo dei possibili confondenti e comparatori rigorosi sono necessari per fornire un test convincente del DH. Se possibile, i ricercatori dovrebbero misurare la concentrazione di dopamina striatale prima e dopo l’inizio della psicosi e controllare statisticamente importanti covariati come l’attività di una persona, la dieta e l’uso di sostanze, che hanno un impatto su vari sistemi neurobiologici oltre alla dopamina. Il lavoro futuro dovrebbe anche esaminare come lo stress, con i suoi meccanismi cerebrali complessi e multifattoriali, possa spiegare sia la concentrazione di dopamina striatale che l’esperienza dei sintomi psicotici. Infine, le limitazioni delineate in questo documento di opinione si applicano anche ad altri obiettivi dell’azione dei farmaci. Semplicemente spostando l’attenzione su un altro neurotrasmettitore isolato, come ad esempio l’istamina, e analizzando la sua azione in completa assenza di interazioni tra sostanze neurochimiche, complesse reti di segnalazione neurologica e cicli di feedback funzionali, non farà progredire sufficientemente la nostra conoscenza dei percorsi neurobiologici multipli e interrelati alla base della psicosi.

Contributi degli autori

Tutti gli autori elencati hanno dato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro e lo hanno approvato per la pubblicazione.

Dichiarazione di conflitto di interessi

JM è membro e co-presidente del Critical Psychiatry Network.

L’altro autore dichiara che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.