Il diabete di tipo 2 è in procinto di essere ridefinito come una malattia autoimmune piuttosto che un semplice disturbo metabolico, ha detto un autore di un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine questa settimana, i cui risultati possono portare a nuovi trattamenti del diabete che mirano al sistema immunitario invece di cercare di controllare lo zucchero nel sangue.
Come parte dello studio i ricercatori hanno dimostrato che un anticorpo chiamato anti-CD20, che mira ed elimina le cellule B mature del sistema immunitario, ha fermato lo sviluppo del diabete di tipo 2 in topi di laboratorio inclini a sviluppare la malattia, e ha ripristinato il loro livello di zucchero nel sangue alla normalità.
Anti-CD20, disponibile negli Stati Uniti con i nomi commerciali Rituxan e MabThera, è già approvato come trattamento per alcune malattie autoimmuni e tumori del sangue negli esseri umani, ma sono necessarie ulteriori ricerche per vedere se funzionerà contro il diabete negli esseri umani.
I ricercatori ritengono che la resistenza all’insulina, il segno distintivo del diabete di tipo 2 (a differenza del diabete di tipo 1 dove sono le cellule che producono insulina ad essere distrutte), sia il risultato delle cellule B e di altre cellule immunitarie che attaccano i tessuti del corpo.
Il co-autore Daniel Winer, ora patologo endocrino all’University Health Network dell’Università di Toronto in Ontario, Canada, ha iniziato a lavorare allo studio come borsista post-dottorato alla Stanford University School of Medicine in California, USA. Ha detto alla stampa che:
“Siamo in procinto di ridefinire una delle malattie più comuni in America come una malattia autoimmune, piuttosto che una malattia puramente metabolica.”
“Questo lavoro cambierà il modo in cui la gente pensa all’obesità, e probabilmente avrà un impatto sulla medicina per gli anni a venire, quando i medici inizieranno a spostare la loro attenzione su trattamenti immunomodulanti per il diabete di tipo 2”, ha aggiunto.
La scoperta porta il diabete di tipo 2, finora considerato più una malattia metabolica, più vicino al diabete di tipo 1, dove il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule che producono insulina nel pancreas.
Il diabete di tipo 2 si verifica quando i tessuti del corpo diventano gradualmente sempre più resistenti all’insulina, l’ormone che raccoglie il glucosio alimentare e lo trasporta alle cellule per trasformarlo in energia.
Non sappiamo cosa fa sì che i tessuti diventino resistenti all’insulina nel diabete di tipo 2, ma sappiamo che è legato all’obesità e spesso corre nelle famiglie.
Co-primi autori dello studio insieme a Daniel Winer sono suo fratello gemello Shawn Winer, dell’Hospital for Sick Children dell’Università di Toronto, e Stanford ricerca associato Lei Shen. L’autore senior è il professore di patologia di Stanford Edgar Engleman, che è anche direttore del Blood Center di Stanford.
Qualche anno fa, Daniel e Shawn Winer hanno iniziato a pensare che le cellule immunitarie, comprese le cellule T (coinvolte soprattutto nelle risposte immunitarie cellulo-mediate) e le cellule B (coinvolte soprattutto nelle risposte anticorpali), possono causare infiammazione nel tessuto grasso che circonda e protegge gli organi interni.
Alimentare i topi con una dieta ad alto contenuto di grassi e calorie porta a questo tipo di infiammazione, come risultato della crescita delle cellule di grasso più veloce della fornitura di sangue (una cosa simile accade negli esseri umani con il diabete di tipo 2). Così le cellule di grasso cominciano a morire, spargendo il loro contenuto, che le cellule di pulizia del sistema immunitario, i macrofagi, arrivano e puliscono.
Engleman ha detto:
“Questa reazione immunitaria causa il caos nel tessuto grasso.”
Studiando la reazione più da vicino, i ricercatori hanno scoperto che coinvolge non solo i macrofagi, ma anche le cellule T e le cellule B, che gradualmente inibiscono la capacità delle cellule di grasso rimanenti di rispondere all’insulina, causando la penetrazione degli acidi grassi nel sangue.
Un livello troppo alto di acidi grassi nel sangue porta a malattie del fegato grasso, colesterolo alto, pressione alta e ancora più resistenza all’insulina nel corpo.
Per testare le loro idee all’epoca (un articolo del 2009 sempre su Nature Medicine con Shawn Winer come primo autore descrive questo primo lavoro) i ricercatori hanno alimentato topi di laboratorio con una dieta ad alto contenuto di grassi e calorie, in modo che in poche settimane hanno iniziato a crescere obesi e il loro zucchero nel sangue ha cominciato a salire. Ma quando i ricercatori hanno bloccato l’azione delle cellule T, le cellule del sistema immunitario che innescano le risposte all’interno delle cellule nei tessuti, i topi non hanno continuato a sviluppare il diabete.
Così hanno iniziato a studiare le cellule B, le cellule che lavorano stimolando le cellule T e producendo anticorpi. Erano interessati alle cellule B perché gli anticorpi che producono non solo proteggono il corpo dalle infezioni, ma possono anche causare malattie.
Per questa parte del loro lavoro hanno ingegnerizzato geneticamente dei topi per fargli mancare le cellule B, poi li hanno messi su una dieta ad alto contenuto di grassi e calorie e hanno scoperto che non hanno continuato a sviluppare la resistenza all’insulina. Ma quando hanno iniettato a questi stessi topi cellule B o anticorpi di topi obesi e insulino-resistenti, la loro capacità di metabolizzare il glucosio è diminuita e i loro livelli di insulina a digiuno sono aumentati.
Per vedere se un tale effetto si verifica negli esseri umani, i ricercatori hanno studiato 32 persone in sovrappeso, abbinate per età e peso, e diverse solo per la loro sensibilità all’insulina.
Hanno scoperto che quelli con resistenza all’insulina producevano anticorpi contro alcune delle loro stesse proteine, mentre quelli che non erano resistenti all’insulina non avevano questi anticorpi.
Daniel Winer ha detto che questo era “altamente suggestivo” che lo sviluppo della resistenza all’insulina negli esseri umani coinvolge il corpo che prende di mira le proprie proteine.
“Questo collega davvero il concetto di resistenza all’insulina all’autoimmunità”, ha spiegato.
Winer pensa che potrebbe essere possibile un giorno sviluppare dei vaccini contro il diabete di tipo 2, quelli che innescano risposte immunitarie protettive piuttosto che dannose, “se potessimo identificare un pannello di anticorpi che potrebbero proteggere dallo sviluppo della resistenza all’insulina”, ha ipotizzato.
In una fase finale dello studio, i ricercatori hanno testato l’effetto di una controparte murina dell’anticorpo anti-CD20 approvato dalla FDA Rituximab nei topi nutriti con una dieta ricca di grassi e calorie per 6 settimane. Hanno mostrato che l’anti-CD20 si è attaccato alle cellule B mature e le ha mirate per la distruzione.
Tuttavia, l’anti-CD20 non ha fermato la formazione di nuove cellule B: dopo un periodo iniziale di trattamento, i topi hanno migliorato la loro capacità di metabolizzare il glucosio e i loro livelli di insulina a digiuno sono saliti, ma dopo un po’, come in un trattamento durato 40 giorni, hanno cominciato a sviluppare di nuovo l’insulino-resistenza mentre venivano generate nuove partite di cellule B.
I ricercatori hanno messo in guardia dal saltare alle conclusioni che Rituximab funzionerà allo stesso modo negli esseri umani, specialmente se il loro diabete di tipo 2 è già stabilito.
Engleman ha detto che anche se i loro risultati “suggeriscono fortemente che la modulazione immunitaria dovrebbe essere considerata come una potenziale terapia umana”, fino a quando non possiamo dimostrare questi effetti negli esseri umani e testare con successo le terapie negli studi clinici, “la dieta e l’esercizio fisico sono ancora i modi migliori per prevenire il diabete di tipo 2 negli esseri umani”.
I fondi per la ricerca provengono dal National Institutes of Health. Daniel e Shawn Winer, l’Università di Stanford e The Hospital for Sick Children di Toronto, hanno depositato domande di brevetto congiunte in relazione all’uso di cellule B e altri agenti come descritto negli studi.
“Le cellule B promuovono la resistenza all’insulina attraverso la modulazione delle cellule T e la produzione di anticorpi IgG patogeni.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Pubblicato online: 17 aprile 2011
DOI:10.1038/nm.2353