L’identificazione dell’associazione di una mutazione del gene JAK2 con le neoplasie mieloproliferative croniche (cMPN) negative per BCR-ABL(1,2) ha permesso progressi significativi nella comprensione di questo gruppo di malattie ematologiche. Il gene JAK2, situato sul cromosoma 9p24, codifica la proteina JAK2 che è una tirosin-chinasi citoplasmatica che gioca un ruolo importante nella trasduzione del segnale di vari fattori di crescita ematopoietici. La mutazione JAK2V617F risulta nella sostituzione dell’aminoacido valina con la fenilalanina nel dominio della pseudokinasi (JH2) causando l’attivazione costitutiva del dominio della chinasi (JH1) e l’ipersensibilità ai fattori di crescita proteici.
Tra i casi di cMPN BCR-ABL negativi, la mutazione JAK2617F si presenta con una frequenza del 96% nella policitemia vera (PV), e nel 50% dei pazienti con trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi idiopatica cronica (MF)(2). L’associazione di questa mutazione con la cMPN BCR-ABL negativa ha contribuito a migliorare la diagnosi, la classificazione e il trattamento dei pazienti, in particolare per quanto riguarda la PV. Tefferi e Pardanani(3) hanno suggerito che un’indagine della mutazione JAK2V617F nel sangue periferico dovrebbe essere integrata nella valutazione iniziale dei pazienti con sospetta diagnosi di PV e di quelli di trombocitosi di causa sconosciuta, con complicazioni trombotiche, comprese le trombosi cerebrali o addominali, e altre manifestazioni cliniche di malattie mieloproliferative.
Altre mutazioni meno frequenti sono state trovate nel gene JAK2 in pazienti PV JAK2V617F-negativi, così come in altre neoplasie mieloproliferative. Diversi studi riportano delezioni, mutazioni puntiformi e duplicazioni(4) che interessano principalmente i sette residui aminoacidici altamente conservati (F537-F547) nella proteina JAK2. I pazienti PV positivi per queste mutazioni sono spesso eterozigoti per la mutazione e sono caratterizzati dalla predominanza della mielopoiesi, da livelli sierici di eritropoietina inferiori alla norma e da un’età inferiore alla diagnosi(3-5). L’evoluzione clinica di questi pazienti è simile a quella dei pazienti FV JAK2V617F-positivi(5).
La mutazione V617F del gene JAK2 scatena tre manifestazioni cliniche e ci sono prove che eventi genetici ed epigenetici aggiuntivi contribuiscono alla patogenesi(6). Inoltre, altri geni, come i geni MPL, TET2 e ASXL1, possono essere mutati e l’accumulo di mutazioni può spiegare i diversi fenotipi osservati nella MPN.
Il gene MPL, situato sul cromosoma 1p34, codifica il recettore della trombopoietina (cMPL). La sua espressione è importante per la crescita e la sopravvivenza dei megacariociti. Alcune mutazioni in questo gene provocano un guadagno di funzione e sono state associate a trombocitosi, splenomegalia, mielofibrosi e un aumento del rischio di trombosi (7). Mutazioni nel dominio transmembrana di cMPL sono state osservate in nove pazienti negativi per la mutazione JAK2V617F (MPLW515L e MPLW515K); mutazioni sono state rilevate anche in pazienti JAK2V617F-positivi.
Il gene TET2 (4q24) ha molte mutazioni (frameshift, missenso, nonsenso) che si osservano nei pazienti JAK2V617F cMPN-positivi (17%) e JAK2V617F-negativi (7%), con frequenze mutazionali di circa il 16% in PV, 5% in ET, 17% in MF, 14% in MF post-PV, 14% in MF post-TE e 17% in MPN in fase blast(8). La funzione principale della proteina TET2 è la conversione della 5-metil-citosina in 5-idrossimetil-citosina; alla fine influenza la regolazione epigenetica della trascrizione.
Il gene ASXL1 mappa sul cromosoma 20q11.1 e appartiene alla famiglia dei geni enhancer of trithorax e polycomb. Si ritiene che la funzione di questo gene includa una doppia attività di attivatore/soppressore della trascrizione e comprenda la repressione della trascrizione mediata dal recettore dell’acido retinoico. Le mutazioni in questo gene sono associate alle sindromi mielodisplastiche (SMD) e alla leucemia mielomonocitica cronica (CML) (9). In un recente studio su 300 pazienti con uno spettro di neoplasie mieloidi non-MPN, mutazioni del gene ASXL1 sono state trovate in 62 pazienti (~21%): ~7% in SMD senza eccesso di blasti, 11-17% in SMD con sideroblasti ad anello, 31% in SMD con eccesso di blasti, 23% in leucemia mieloide acuta (AML) post-MDS, 33% in CML e 30% in AML primaria. È stato osservato che le mutazioni del gene ASXL1 si verificano nelle MPN sia in fase cronica che in fase blastica. In uno studio di 64 pazienti con ET (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), MPN in fase blastica (n = 5) e MPN non classificabili (n = 3), mutazioni di questo gene in eterozigosi sono state identificate in cinque pazienti JAK2V617F-negativi (~ 8%; 3 MF, 1 ET e 1 ET in fase blastica)(10).
Ci sono altri rapporti in letteratura che associano mutazioni del gene alla cMPN BCR-ABL-negativa. La conoscenza dell’interazione genotipo-fenotipo potrebbe chiarire i meccanismi molecolari e contribuire al miglioramento della diagnosi, dello stato e del trattamento dei pazienti con ET, MF e PV.