Questo capitolo riguarda gli antidepressivi che rientrano nella classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NE). Cioè, si legano ai trasportatori 5-HT e NE con vari livelli di potenza e rapporti di affinità di legame. A differenza degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (5-HT) (SSRI), la maggior parte di questi antidepressivi hanno una curva dose-risposta ascendente piuttosto che piatta. Il capitolo fornisce una breve revisione della chimica, della farmacologia, del metabolismo, della sicurezza e degli effetti avversi, dell’uso clinico e delle indicazioni terapeutiche di ogni antidepressivo. La venlafaxina, una feniletilamina, è un inibitore relativamente debole dell’assorbimento di 5-HT e più debole di NE con una differenza di 30 volte nel legame dei due trasportatori. Pertanto, il farmaco ha una chiara progressione della dose, con basse dosi che si legano prevalentemente al trasportatore 5-HT e più legame del trasportatore NE man mano che la dose sale. La venlafaxina è metabolizzata al metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina (ODV; desvenlafaxina) dal CYP2D6, e quindi è soggetta a significative variazioni interindividuali nei livelli ematici e nella risposta dipendenti dalle variazioni nel metabolismo del CYP2D6. L’emivita della venlafaxina è breve a circa 5 h, con il metabolita ODV di 12 h. Sia il composto genitore che il metabolita hanno un basso legame proteico e nessuno dei due inibisce gli enzimi CYP. Pertanto, sia la venlafaxina che la desvenlafaxina sono opzioni potenziali se le interazioni farmaco-farmaco sono una preoccupazione, anche se la venlafaxina può essere soggetta a interazioni farmaco-farmaco con gli inibitori CYP2D6. A basse dosi, il profilo degli effetti avversi è simile a un SSRI con nausea, diarrea, affaticamento o sonnolenza ed effetti collaterali sessuali, mentre la venlafaxina a dosi più alte può produrre lievi aumenti della pressione sanguigna, diaforesi, tachicardia, tremori e ansia. Uno svantaggio della venlafaxina rispetto agli SSRI è il potenziale di elevazione della pressione sanguigna dose-dipendente, molto probabilmente dovuto all’inibizione della ricaptazione della NE causata da dosi più alte; tuttavia, questo effetto avverso è osservato raramente a dosi inferiori a 225 mg al giorno. La venlafaxina ha anche una serie di vantaggi potenziali rispetto agli SSRI, tra cui una curva di risposta ascendente dose-antidepressiva, con una possibile maggiore efficacia complessiva a dosi più elevate. La venlafaxina è approvata per il MDD così come il disturbo d’ansia generalizzato, il disturbo d’ansia sociale e il disturbo di panico. La desvenlafaxina è il metabolita primario della venlafaxina, ed è anche un inibitore dell’assorbimento di 5-HT e NE relativamente a bassa potenza. Come la venlafaxina ha un profilo di interazione farmaco-farmaco favorevole. È soggetta al metabolismo del CYP3A4, ed è quindi vulnerabile all’inibizione o all’induzione dell’enzima. Tuttavia, la via metabolica principale è la coniugazione diretta. È approvato nel ristretto intervallo di dosaggio di 50-100 mg al giorno. La duloxetina è un inibitore più potente della ricaptazione della 5-HT e della NE con un profilo più equilibrato di legame a circa 10:1 per il legame dei trasportatori della 5HT e della NE. È anche un moderato inibitore del CYP2D6, così che modeste riduzioni della dose e un attento monitoraggio saranno necessari quando si prescrive la duloxetina in combinazione con farmaci che sono metabolizzati preferenzialmente dal CYP2D6. Gli effetti collaterali più comuni identificati negli studi clinici sono nausea, secchezza delle fauci, vertigini, costipazione, insonnia, astenia e ipertensione, coerentemente con i suoi meccanismi d’azione. Gli studi clinici fino ad oggi hanno dimostrato tassi di risposta e remissione in pazienti con depressione maggiore che sono paragonabili ad altri antidepressivi commercializzati recensiti in questo libro. Oltre all’approvazione per la MDD, la duloxetina è approvata per il dolore neuropatico periferico diabetico, la fibromialgia e il dolore muscoloscheletrico. Milnacipran è commercializzato come antidepressivo in alcuni paesi, ma non negli USA. È approvato negli USA e in alcuni altri paesi come trattamento per la fibromialgia. Ha poche interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri farmaci. Milnacipran ha un’emivita di circa 10 ore e quindi deve essere somministrato due volte al giorno. Viene metabolizzato dal CYP3A4, ma la via principale per la clearance è la coniugazione diretta e l’eliminazione renale. Come con altri farmaci di questa classe, la disuria è un effetto avverso comune, fastidioso e dipendente dalla dose (si verifica fino al 7% dei pazienti). È stato segnalato che il milnacipran ad alte dosi causa un aumento della pressione sanguigna e delle pulsazioni. Levomilnacipran è l’enantiomero levorotario di milnacipran, ed è farmacologicamente molto simile al composto racemico, anche se gli effetti collaterali possono essere più lievi nell’intervallo di dosaggio approvato. Come con altri inibitori dell’assorbimento di NE, può aumentare la pressione sanguigna e le pulsazioni, anche se sembra farlo meno di alcuni altri farmaci. Tutti i farmaci della classe possono causare la sindrome da serotonina se combinati con gli IMAO.