AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Effetti depressivi del SNC e compromissione del giorno successivo
Intermezzo, come altri farmaci sedativi-ipnotici, ha effetti depressivi sul sistema nervoso centrale (SNC). La co-somministrazione con altri depressori del SNC (per esempio, benzodiazepine, oppioidi, antidepressivi triciclici, alcol) aumenta il rischio di depressione del SNC. Aggiustamenti del dosaggio di Intermezzo e di altri depressori del SNC concomitanti possono essere necessari quando Intermezzo viene somministrato con tali agenti a causa degli effetti potenzialmente additivi. L’uso di Intermezzo con altri sedativi-ipnotici (inclusi altri zolpidemprodotti) al momento di coricarsi o nel mezzo della notte non è raccomandato.
In uno studio di guida, soggetti sani che hanno ricevuto Intermezzo con meno di quattro ore di sonno residuo hanno avuto prove di guida compromessa rispetto ai soggetti che hanno ricevuto placebo. Il rischio di compromissione della guida il giorno successivo (e di compromissione psicomotoria) è aumentato se Intermezzo viene assunto con meno di 4 ore di tempo rimanente per dormire, se viene assunta una dose superiore a quella raccomandata, se co-somministrato con altri depressori del SNC, o co-somministrato con altri farmaci che aumentano i livelli ematici di zolpidem.
Necessità di valutare le diagnosi co-morbide
Perché i disturbi del sonno possono essere la manifestazione di un disturbo fisico e/o psichiatrico, il trattamento sintomatico dell’insonnia deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del paziente. Thefailure di insonnia a remit dopo 7 a 10 giorni di trattamento può indicare thepresence di una malattia psichiatrica primaria e/o medica che dovrebbe essere valutato. Il peggioramento dell’insonnia o l’emergere di nuove anomalie del pensiero o del comportamento possono essere la conseguenza di un disturbo psichiatrico o fisico non riconosciuto. Tali risultati sono emersi nel corso del trattamento con farmaci sedativi-ipnotici, compreso lo zolpidem.
Reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi
Casi di angioedema che coinvolgono la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima o successive dosi di zolpidem. Alcuni pazienti hanno avuto sintomi aggiuntivi come dispnea, chiusura della gola o nausea e vomito che suggeriscono anafilassi. Alcuni pazienti hanno richiesto una terapia medica nel dipartimento di emergenza. Se l’angioedema coinvolge la gola, la glottide o la laringe, l’ostruzione delle vie aeree può verificarsi ed essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema o anafilassi dopo il trattamento con zolpidem non devono essere riallacciati con Intermezzo.
Cambiamenti anormali di pensiero e comportamento
I cambiamenti anormali di pensiero e comportamento sono stati riportati in pazienti trattati con sedativi-ipnotici incluso zolpidem. Alcuni di questi cambiamenti hanno incluso una diminuzione dell’inibizione (per esempio, aggressività ed estroversione che sembravano fuori dal carattere), comportamento bizzarro, agitazione e depersonalizzazione. Sono state riportate anche allucinazioni visive e uditive.
In studi controllati di zolpidem tartrato 10 mg assunto al momento di coricarsi, < l’1% degli adulti con insonnia che hanno ricevuto zolpidem ha riportato allucinazioni. In uno studio clinico, il 7% dei pazienti pediatrici trattati con zolpidem tartrato 0,25 mg/kg assunto al momento di coricarsi, ha riportato allucinazioni, versus0% trattati con placebo.
Comportamenti complessi come la “guida nel sonno” (cioè, guidare mentre non è completamente sveglio dopo l’ingestione di un sedativo-ipnotico, con amnesia dell’evento) sono stati riportati in persone non esperte di sedativi-ipnotici e di insedativi-ipnotici. Sebbene si siano verificati comportamenti come la “guida nel sonno” con zolpidem da solo a dosi terapeutiche, la co-somministrazione di zolpidem con alcool e altri depressori del SNC aumenta il rischio di tali comportamenti, così come l’uso di zolpidem a dosi superiori alla dose massima raccomandata. A causa del rischio per il paziente e la comunità, l’interruzione di Intermezzo deve essere fortemente considerata per i pazienti che riferiscono un episodio di “guida nel sonno”.
Altri comportamenti complessi (per esempio, preparare e mangiare cibo, fare telefonate o fare sesso) sono stati riportati in pazienti che non sono completamente svegli dopo aver assunto un sedativo-ipnotico. Come per la “guida nel sonno”, i pazienti di solito non ricordano questi eventi. Amnesia, ansia e altri sintomi neuro-psichiatrici possono anche verificarsi.
L’emergere di qualsiasi nuovo segno comportamentale o sintomo di preoccupazione richiede una valutazione attenta e immediata.
Uso in pazienti con depressione
In pazienti principalmente depressi trattati con sedativi-ipnotici, peggioramento della depressione, e pensieri e azioni suicide (inclusi suicidi completati), sono stati riportati. Le tendenze suicide possono essere presenti in tali pazienti e possono essere necessarie misure protettive. Il sovradosaggio intenzionale è più comune in questo gruppo di pazienti; quindi, il numero più basso di compresse che è fattibile dovrebbe essere prescritto per il paziente in qualsiasi momento.
Depressione respiratoria
Anche se gli studi con 10 mg di zolpidem tartrato non hanno rivelato effetti di depressione respiratoria a dosi ipnotiche in soggetti sani o in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) di grado lieve-moderato,una riduzione del Total Arousal Index, insieme a una riduzione della bassa saturazione di ossigeno e a un aumento dei tempi di desaturazione dell’ossigeno al di sotto dell’80% e del 90%, è stata osservata in pazienti con apnea del sonno da lieve a moderata, trattati con zolpidem rispetto al placebo. Poiché i sedativi-ipnotici hanno la capacità di deprimere l’impulso respiratorio, devono essere prese precauzioni se Intermezzo viene prescritto a pazienti con funzione respiratoria compromessa. Sono stati riportati rapporti post-marketing di insufficienza respiratoria in pazienti che ricevevano 10 mg di zolpidem tartrato, la maggior parte dei quali aveva una compromissione respiratoria preesistente. I rischi di depressione respiratoria devono essere considerati prima di prescrivere Intermezzo in pazienti con insufficienza respiratoria, inclusa apnea del sonno e miastenia gravis.
Effetti di astinenza
Sono stati riportati segni e sintomi di astinenza in seguito alla rapida diminuzione della dose o alla brusca interruzione di zolpidem.Monitorare i pazienti per tolleranza, abuso e dipendenza.
Informazioni per la consulenza ai pazienti
Vedere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).
Informare i pazienti e le loro famiglie sui benefici e sui rischi del trattamento con Intermezzo. Informare i pazienti della disponibilità di un Medication Guide e istruirli a leggere il Medication Guide prima di iniziare il trattamento con Intermezzo e con ogni prescrizione refill.
Rivedere il Medication Guide di Intermezzo con ogni paziente prima di iniziare il trattamento. Istruire i pazienti o chi si prende cura di loro che Intermezzo deve essere preso solo come prescritto.
Effetti depressivi del SNC e compromissione del giorno successivo
Dire ai pazienti che Intermezzo ha il potenziale di causare compromissione del giorno successivo, e che questo rischio è aumentato se le istruzioni di dosaggio non sono attentamente seguite. Dite ai pazienti di aspettare almeno 4 ore dopo il dosaggio e fino a quando si sentono completamente svegli prima di guidare o impegnarsi in altre attività che richiedono piena vigilanza mentale.
Reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi
Informate i pazienti che si sono verificate reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi con zolpidem. Descrivere i segni/sintomi di queste reazioni e consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente ad un medico se una di esse si verifica.
Guida nel sonno e altri comportamenti complessi
Informare i pazienti di informare le loro famiglie che lo zolpidem è stato associato a “guida nel sonno” e altri comportamenti complessi mentre non si è completamente svegli (preparare e mangiare cibo, fare telefonate o avere rapporti sessuali), e dire ai pazienti e alle loro famiglie di chiamare i loro fornitori di assistenza sanitaria immediatamente se sviluppano uno di questi sintomi.
Suicidio
Dire ai pazienti di riferire immediatamente qualsiasi pensiero di suicidio.
Istruzioni per la somministrazione
Per istruzioni dettagliate su come usare Intermezzo, dire ai pazienti di fare riferimento alle Istruzioni per l’uso.
Dite ai pazienti che Intermezzo deve essere preso solo una volta per notte se necessario se si svegliano nel mezzo della notte e hanno difficoltà a tornare a dormire. Dite ai pazienti che Intermezzo deve essere preso solo se hanno 4 ore di sonno rimanente prima del tempo previsto di waking.
Insegnate al paziente di mettere la compressa sotto la lingua, permettendo di disintegrarsi completamente prima di deglutire. Dire al paziente che Intermezzo non deve essere inghiottito intero. Informare i pazienti che l’effetto di Intermezzo può essere rallentato se preso con o immediatamente dopo un pasto.
Insegnare ai pazienti di rimuovere la compressa dalla busta monodose appena prima della somministrazione. Consigliare ai pazienti di NON prendere Intermezzo se hanno bevuto alcolici quel giorno o prima di andare a letto.
I professionisti della salute possono telefonare al Dipartimento Servizi Medici della Purdue Pharma (1-888-726-7535) per informazioni su questo prodotto.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Zolpidem è stato somministrato nella dieta a ratti e topi per 2 anni a dosi di 4, 18, e 80 mg base/kg/giorno. Nei topi, queste dosi sono circa 7, 30 e 140 volte, rispettivamente, la dose umana raccomandata (RHD) di 3,5 mg/giorno (circa 2,8 mg di zolpidem base) su base mg/m².Nei ratti, queste dosi sono circa 15, 60 e 280 volte, rispettivamente, la RHD su base mg/m². Nessuna evidenza di potenziale cancerogeno è stata osservata nei topi. Nei ratti, tumori renali (lipoma, liposarcoma) sono stati visti a dosi medie e alte.
Mutagenesi
Zolpidem era negativo in vitro (reversemutazione batterica, linfoma del topo e aberrazione cromosomica) e in vivo (mousemicronucleus) test di tossicologia genetica.
Danneggiamento della fertilità
La somministrazione orale di zolpidem (dosi di 4, 20, e 100mg base/kg/giorno) ai ratti prima e durante l’accoppiamento, e continuando nelle femmine fino al 25° giorno post-partum, ha provocato cicli di estro irregolari e intervalli precoitali prolungati alla dose più alta testata. La dose senza effetti per questi risultati è circa 70 volte l’RHD su una base di mg/m². Non c’è stata alcuna compromissione della fertilità a nessuna dose testata.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati dizolpidem in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sui bambini per valutare gli effetti dell’esposizione prenatale allo zolpidem; tuttavia, sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria neonatale quando lo zolpidem è stato usato alla fine della gravidanza, specialmente se assunto insieme ad altri depressivi del SNC.I bambini nati da madri che assumono farmaci sedativi-ipnotici possono essere a rischio di sintomi di astinenza durante il periodo postnatale. La flaccidità neonatale è stata anche riportata in bambini nati da madri che hanno ricevuto farmaci sedativi-ipnotici durante la gravidanza. Intermezzo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.
La somministrazione di zolpidem a ratti e conigli gravidi ha prodotto effetti avversi sulla prole a dosi superiori alla dose umana raccomandata (RHD) di 3,5 mg/giorno (circa 2,8 mg/giorno di zolpidem base); tuttavia, non è stata osservata teratogenicità.
Quando lo zolpidem è stato somministrato a dosi orali di 4, 20 e 100 mg base/kg/giorno a ratti gravidi durante il periodo dell’organogenesi, sono state osservate diminuzioni correlate alla dose nell’ossificazione del cranio fetale a tutte le dosi tranne la più bassa, che è circa 15 volte la RHD su base mg/m².Nei conigli trattati durante l’organogenesi con zolpidem a dosi orali di 1, 4 e 16 mg base/kg/giorno, sono stati osservati un aumento della morte embrio-fetale e un’incompleta ossificazione del cranio fetale alla dose più alta testata. La dose senza effetto per la tossicità embrio-fetale nei conigli è circa 30 volte l’RHD su una base di mg/m². La somministrazione di zolpidem ai ratti a dosi orali di 4, 20, e 100mg base/kg/giorno durante l’ultima parte della gravidanza e durante l’allattamento ha prodotto una diminuzione della crescita e della sopravvivenza della prole a tutte le dosi tranne la più bassa, che è circa 15 volte il RHD su una base di mg/m².
Madri che allattano
Zolpidem viene escreto nel latte umano. L’effetto dizolpidem sul bambino che allatta non è noto.
Uso pediatrico
Intermezzo non è raccomandato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia di Intermezzo non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.
In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) con insonnia associata a ADHD, una soluzione orale di zolpidemtartrato dosata a 0,25 mg/kg al momento di coricarsi non ha ridotto la latenza del sonno rispetto al placebo. Allucinazioni sono state riportate nel 7% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto zolpidem; nessuno dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto placebo ha riportato allucinazioni.
Uso geriatrico
È necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti geriatrici. I farmaci sedativi possono causare confusione e sovrasedazione negli anziani; i pazienti anziani generalmente devono essere iniziati con basse dosi di Intermezzo e osservati da vicino.
L’esperienza di studi clinici con altre formulazioni di zolpidem (da 5 mg a 10 mg di zolpidem tartrato orale) somministrate al momento di coricarsi:
Un totale di 154 pazienti in studi clinici controllati negli Stati Uniti e 897 pazienti in studi clinici non statunitensi che hanno ricevuto zolpidem orale avevano un’età ≥ 60 anni. Per un gruppo di pazienti statunitensi che hanno ricevuto zolpidem tartrato orale a dosi di ≤ 10 mg o placebo, ci sono state tre reazioni avverse con un’incidenza di almeno il 3% per lo zolpidem e per le quali l’incidenza dello zolpidem era almeno il doppio dell’incidenza del placebo (vedi tabella 2).
Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti geriatrici in sperimentazioni in pool di 5 mg a 10 mg di zolpidem tartrato orale dato al momento di coricarsi
| Reazione avversa | Da 5 a 10 mg di Zolpidem tartrato orale | Placebo | |
| Disperanza | 3% | 0% | |
| Disperanza | 5% | 2% | |
| Diarrea | 3% | 1% |
Cadute in pazienti geriatrici
Un totale di 30/1,959 (2%) non statunitensi.USA che ricevevano altre formulazioni di zolpidem (da 5 mg a 10 mg di zolpidem tartrato orale) hanno riportato cadute, compresi 28/30 (93%) che avevano un’età ≥ 70 anni. Di questi 28 pazienti, 23 (82%) ricevevano dosi di zolpidem tartrato > 10 mg. Un totale di 24/1.959 (1%) pazienti non statunitensi che ricevevano zolpidem hanno riferito confusione, compresi 18/24 (75%) che avevano un’età ≥ 70 anni. Di questi 18 pazienti, 14 (78%) stavano ricevendo dosi di zolpidem tartrato > 10 mg.
La dose di Intermezzo nei pazienti anziani è di 1,75 mg per minimizzare gli effetti avversi legati alla compromissione delle prestazioni motorie e/o cognitive e alla sensibilità insolita ai farmaci sedativi-ipnotici.
Differenza di genere nella farmacocinetica
Le donne hanno eliminato lo zolpidem tartrato dal corpo dopo la somministrazione sublinguale di una dose di 3,5 mg di Intermezzo a una velocità inferiore rispetto agli uomini (2,7 mL/min/kg contro 4,0 mL/min/kg). I parametri Cmax e AUC di zolpidem erano circa il 45% più alti alla stessa dose nei soggetti di sesso femminile rispetto ai soggetti di sesso maschile. Dati i più alti livelli ematici di zolpidemtartrato nelle donne rispetto agli uomini ad una data dose, la dose raccomandata diIntermezzo per le donne è 1,75 mg, e la dose raccomandata per gli uomini adulti è 3,5 mg.