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Discussione

Gli aminoacidi, prodotti della digestione proteica endogena ed esogena, vengono degradati dalla transaminazione epatica e dalla deaminazione ossidativa per produrre ammoniaca, che viene poi convertita in urea ed escreta dai reni. Qualsiasi interruzione di questo ciclo di escrezione dell’azoto (fig. 2) può causare iperammonemia e la sindrome clinica dell’encefalopatia.

In primo luogo, il ciclo può non essere in grado di gestire un normale carico di azoto (per esempio, un difetto enzimatico specifico o un’insufficienza delle cellule epatiche con conseguente scarsa funzione epatica); in secondo luogo, anche se la funzione epatica è normale, l’azoto in eccesso (per esempio, da un’emorragia gastrointestinale o da una deviazione urinaria) può sovrasaturare la capacità escretrice del fegato; o in terzo luogo, il carico di azoto può bypassare il fegato, entrando direttamente nella circolazione sistemica attraverso uno shunt portosystemico. L’encefalopatia è più comunemente osservata nei pazienti con cirrosi epatica, dove il problema è dovuto a una combinazione di diminuzione della capacità dovuta al danno delle cellule epatiche e allo shunt portosistemico dell’aumentato carico di azoto.12 Mentre l’iperammoniemia è presente nella maggior parte dei pazienti con encefalopatia epatica,3 questo non è sempre il caso e la neurofisiologia sottostante rimane oggetto di ulteriori ricerche e dibattiti.24-6 La produzione di falsi trasmettitori, l’attivazione dei recettori centrali (acido γ-aminobutirrico-benzodiazepina) da parte di ligandi endogeni, il metabolismo cerebrale alterato, l’attività disturbata della Na+/K+ ATPasi e la carenza di zinco con deposito di manganese nei gangli della base sono stati tutti proposti come possibili fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’encefalopatia nei pazienti cirrotici.2

Le cause non epatiche di iperammoniemia possono presentarsi con una sindrome clinica identica (tabella 1). Anche se rara, la causa sottostante può essere reversibile e potenzialmente curabile, oppure può essere indicata una terapia specifica in aggiunta alle misure generali per ridurre l’iperammonemia, quindi un riconoscimento tempestivo può salvare la vita.

Il primo caso aveva un’anomalia vascolare molto insolita che si comportava diversamente dalla classica trombosi della vena porta, sia radiologicamente che clinicamente. Nessun flusso attraverso la vena porta è stato visto su angiografia mesenterica, il contrasto invece passando attraverso una vena mesenterica inferiore molto allargata per formare un grande shunt mesorettale inferiore con le vene rettali e la circolazione sistemica – quindi nonostante la funzione epatica normale, il carico proteico significativo assorbito nella fornitura di sangue mesenterico dopo l’emorragia gastrointestinale, è stato deviato direttamente nella circolazione sistemica, attraverso la vena cava inferiore, con conseguente iperammoniemia. La causa di questa anomalia vascolare è oggetto di speculazioni. La causa più comune di una vena porta assente è la trombosi della vena porta alla nascita, secondaria a un’infezione.7 Di solito, se non si è verificata la ricanalizzazione, ciò comporta la formazione di vasi collaterali nella regione della vena porta, che non erano presenti in questo caso. L’assenza congenita della vena porta8 o la pancreatite congenita possono anche spiegare alcuni dei risultati radiologici. La formazione di una vena mesenterica inferiore così grande può favorire una malformazione vascolare primaria, anche se in questo caso ci si potrebbe aspettare la presenza di altre anomalie congenite.8 Questa situazione è distinta dallo shunting extraepatico che si verifica, di solito attraverso vasi collaterali multipli, nella malattia epatica cronica associata a ipertensione portale, o da shunt portosistemici iatrogeni, anche se l’iperammoniemia deriva dallo stesso meccanismo di bypass epatico.

L’iperammoniemia che insorge come complicazione metabolica di un intervento chirurgico per creare una deviazione urinaria è ben riconosciuta.9-11 Il segmento più lungo di intestino esposto all’urina può spiegare perché questa insorgenza è più comune dopo l’ureterosigmoidostomia rispetto ai condotti ileali.12 L’ammoniaca si forma nel lume del colon, attraverso la degradazione batterica delle grandi quantità di composti azotati escreti nell’urina. La produzione è potenziata dalla presenza di bacilli Gram negativi che producono ureasi.1314 Poiché la deviazione mantiene il suo drenaggio venoso, l’ammoniaca attraversa la parete del colon e viene assorbita nella circolazione portale. Nella maggior parte dei pazienti, con funzione epatica normale, l’ammoniaca in eccesso viene escreta dal metabolismo epatico, attraverso il ciclo dell’urea (fig. 3). Tuttavia, l’iperammonemia sufficiente a provocare un’encefalopatia può verificarsi anche in un paziente con una funzione epatica normale.15 Aumento della produzione di ammoniaca, sufficiente a sovrasaturare le vie escretrici epatiche – per esempio, dopo l’azione di batteri che scindono l’urea o il ritardo nel transito del colon; diffusione diretta dell’ammoniaca nella vena cava inferiore bypassando il fegato (attraverso le vene emorroidali dopo la diversione urinaria o le vene iliache interne nel caso di una vescica neurogena); e la diminuzione dell’attività metabolica nelle femmine asintomatiche eterozigoti per il deficit di ornitina transcarbamilasi16 sono stati tutti proposti come possibili meccanismi per spiegare questa osservazione nei pazienti che hanno subito procedure di diversione.

Gli errori congeniti del metabolismo evidenziano il ruolo importante del ciclo dell’urea (fig 3) nell’escrezione dell’ammoniaca.4 A causa dell’interruzione della sintesi dell’urea si verifica un’iperammoniemia, insieme a un accumulo di altri intermediari metabolici, a seconda del punto in cui la via biochimica è bloccata. Il deficit di ornitina transcarbamilasi è il più comune di questi disordini ereditari e si distingue per l’alto livello di acido orotico urinario, che si verifica come conseguenza della deviazione del fosfato di carbamoile attraverso la via sintetica citosolica della pirimidina.4 La maggior parte dei maschi affetti si presenta nel periodo neonatale e la morte non è rara prima dell’età di 1 anno. Tuttavia, ci sono diverse segnalazioni di deficit di ornitina transcarbamilasi che si presentano nei bambini più grandi o negli adulti, compresi pazienti maschi omozigoti e femmine eterozigoti.17-20 In quest’ultimo gruppo, le attività dell’enzima ornitina transcarbamilasi possono variare ampiamente e i sintomi si verificano spesso durante i periodi di stress fisiologico, per esempio, il parto, il post-operatorio o durante malattie infettive. I pazienti più anziani hanno una maggiore probabilità di morire al momento della presentazione, spesso a causa di ritardi nella diagnosi.21 Nella maggior parte dei casi, l’iperammoniemia si presenta senza evidenza di disfunzione epatica sostanziale.41820

Le caratteristiche cliniche dell’iperammoniemia sono molto variabili e spesso episodiche. Sottili cambiamenti di personalità, confusione, irritabilità, atassia o disturbi visivi possono essere segni precoci. Vomito, letargia e iperventilazione sono caratteristiche alternative. Il riconoscimento precoce è spesso difficile e a causa di questo i casi si presentano a una vasta gamma di specialità e possono non essere diagnosticati. L’iperammoniemia non trattata può portare a un aumento della pressione intracranica, a convulsioni, al coma e infine alla morte. Si dovrebbe prestare particolare attenzione a se ci sono stati episodi precedenti o una storia familiare di sintomi simili. Il riconoscimento nell’anamnesi dei fattori che possono predisporre all’iperammoniemia (tabella 1) può anche aiutare la diagnosi precoce.

Le indagini di routine sono spesso inutili e la misurazione dei livelli di ammoniaca nel sangue è la chiave per la diagnosi precoce. Anche se i valori superiori a 150 μmol/l si vedono di solito nei pazienti encefalopatici, i livelli ematici non sono sempre correlati al grado clinico dell’encefalopatia. L’interpretazione del risultato deve quindi tenere conto dello stato clinico del paziente e dei risultati di altre indagini, compreso uno screening metabolico completo se si sospetta un errore ereditario del metabolismo. I campioni venosi non emolizzati ed eparinizzati elaborati rapidamente in laboratorio danno risultati ottimali evitando imprecisioni dovute alla conservazione del campione. Nella maggior parte dei laboratori biochimici sono disponibili misurazioni affidabili utilizzando un sistema di elettrodi selettivi di ioni specifici o un metodo enzimatico automatizzato.22 I livelli di ammoniaca nel sangue possono essere utilizzati successivamente per monitorare la risposta al trattamento una volta stabilita la diagnosi di iperammonemia, con un miglioramento clinico solitamente parallelo alla diminuzione dei livelli. È utile indagare la funzione epatica sottostante o il disturbo acido-base associato, per esempio l’alcalosi ipercloraemica nei pazienti con deviazioni urinarie. Le caratteristiche dell’elettroencefalogramma possono suggerire un’encefalite diffusa o mostrare prove di attività epilettiforme. La tomografia computerizzata o la risonanza magnetica del cervello possono rivelare un edema cerebrale, anche se questo non è un dato costante.911 Il rigonfiamento degli astrociti, con alte concentrazioni di glutammina negli astrociti, dimostrabile nell’iperammoniemia sperimentale, può agire osmoticamente per produrre edema cerebrale. Sono state registrate anche elevate concentrazioni di glutammina nel CSF.4

Stabilire la causa sottostante è vitale per prevenire ulteriori episodi e pianificare procedure definitive per invertire i fattori causali. Tale intervento è potenzialmente curativo. Durante il work-up diagnostico, vengono impiegate misure generali per ridurre l’iperammonemia come nella gestione dell’encefalopatia epatica. La restrizione a breve termine delle proteine alimentari, o la sostituzione delle fonti proteiche animali con quelle vegetali e l’uso di disaccaridi non assorbibili, per esempio il lattulosio e il lattilolo (che agiscono grazie alla loro azione catartica osmotica) riducono il carico di azoto alimentare ed endogeno dal lume intestinale.2 La rottura proteica endogena può essere ulteriormente soppressa da un’elevata assunzione orale di carboidrati o utilizzando destrosio dal 10% al 20% per via endovenosa con insulina, se necessario, per controllare la concentrazione di glucosio nel sangue. Il trattamento antibiotico, per esempio neomicina o metronidazolo, può essere particolarmente efficace quando si sospetta un’infezione da batteri che scindono l’urea. Un’adeguata assistenza di supporto, compresa la ventilazione se si sviluppa il coma, è essenziale per dare il tempo di chiarire la fisiopatologia sottostante. Per i pazienti con deficit di ornitina transcarbamilasi, il sodio benzoato può essere utile. Somministrato per via orale o endovenosa, viene escreto come coniugato della glicina, l’acido ippurico, aumentando l’escrezione di azoto. Anche il fenilacetato di sodio può essere efficace.4 Nei casi resistenti al trattamento, l’emodialisi ha avuto successo.21 Bisogna fare attenzione nel paziente iperammoniemico con convulsioni secondarie all’aumento della pressione intracranica, poiché alcuni farmaci antiepilettici, per esempio il valproato di sodio, possono peggiorare l’iperammoniemia ed è meglio evitarli.23

L’identificazione di una causa genetica sottostante ha implicazioni importanti. Quando è stato identificato un caso di deficit di ornitina transcarbamilasi, lo screening permette di individuare i maschi affetti e le femmine portatrici nel pedigree familiare. L’allopurinolo causa una maggiore escrezione urinaria di acido orotico e orotidina nelle femmine portatrici rispetto al normale e costituisce la base di un test biochimico di eterozigosi più economico e accettabile; tuttavia può non riuscire a identificare alcuni portatori. Possono essere utilizzati anche test enzimatici eseguiti su campioni di biopsia epatica, analisi di linkage o ricerche di mutazioni specifiche nel gene dell’ornitina transcarbamilasi sul cromosoma X.4 Una volta riconosciute, le forme ad insorgenza tardiva delle malattie del ciclo dell’urea hanno una prognosi migliore, in gran parte dovuta all’avvio di misure preventive e al riconoscimento precoce delle esacerbazioni. Il trattamento di mantenimento tra gli episodi encefalopatici comporta la restrizione proteica della dieta, e raramente la necessità di benzoato di sodio.