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Abstract

L’ipertensione arteriosa è una delle principali cause di morbilità e mortalità a causa della sua associazione con malattie coronariche, cerebrovascolari e renali. L’estensione del coinvolgimento degli organi bersaglio (cioè cuore, cervello e reni) determina il risultato. Studi nordamericani hanno dimostrato che l’ipertensione è uno dei principali responsabili di 500 000 ictus (250 000 morti) e 1 000 000 di infarti del miocardio (500 000 morti) all’anno.

Le indagini nazionali continuano a rivelare che l’ipertensione spesso non viene rilevata e, quando viene diagnosticata, è spesso trattata in modo inadeguato. Tra i pazienti ipertesi, solo il 25% sembra essere ben controllato. Questo è particolarmente vero per l’ipertensione sistolica isolata. Eppure la prevalenza dell’ipertensione sistolica isolata aumenta con l’età. Infatti, la proporzione di soggetti che soffrono di ipertensione sistolica isolata, rispetto all’ipertensione sistolica e diastolica, aumenta dal 20% nei minori di 40 anni all’80% nei 60-69enni, e al 95% in quelli > di 80 anni. C’è sempre più enfasi sul rischio associato all’ipertensione sistolica poiché il livello della pressione sistolica è un buon predittore del rischio coronarico e cerebrovascolare, soprattutto negli anziani. Il trattamento dell’ipertensione sistolica con la sua ampia pressione di polso è efficace in termini di controllo della pressione sanguigna e di riduzione della morbilità, soprattutto nei pazienti anziani con un profilo di rischio elevato.

Nel corso dell’ultimo decennio la gestione dell’ipertensione è cambiata con il riconoscimento che non esiste una soglia al di sotto della quale una pressione sanguigna elevata non causa alcuna minaccia per la salute. Le recenti linee guida, comprese quelle della British Hypertension Society, chiariscono che il trattamento dell’ipertensione sistolica isolata è importante quanto quello dell’ipertensione sistolica e diastolica. La soglia oltre la quale l’ipertensione dovrebbe essere trattata per prevenire complicazioni a lungo termine è ora 140/90 mm Hg. Infatti, nell’ipertensione di stadio 1, il trattamento dell’ipertensione sistolica isolata (sistolica 140- 159 mm Hg, diastolica <90 mm Hg), riduce la prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra, un predittore di futura morbilità e mortalità. C’è anche una riduzione del 42% del rischio di ictus e una riduzione del rischio di demenza.

Lo studio hypertension optimal treatment (HOT) indica che l’obiettivo del trattamento è ridurre la pressione sanguigna a 140/85 mm Hg. È anche stabilito che una pressione sanguigna normale elevata (130-139/85-89 mm Hg) progredisce verso l’ipertensione di stadio 1 (>>90 mm Hg) nel >37% degli individui <64 anni e >49% di quelli >65 anni.

Il British National Formulary raccomanda il seguente approccio:

• Pressione sanguigna >>120 mm Hg: terapia immediata;

• Pressione sanguigna 200-219/110-119 mm Hg: confermare per 1-2 settimane, poi trattare; o

• pressione sanguigna 160-199/100-109 mm Hg confermare per 3-4 settimane, poi trattare.

Nei pazienti con pressione alta, l’incidenza cumulativa dei primi eventi cardiovascolari in 10 anni è del 10% nei maschi e del 4,4% nelle femmine. Anche una pressione sanguigna normale elevata è correlata a un aumento del rischio di morte attribuibile a eventi coronarici o cerebrovascolari. Se il trattamento della pressione sanguigna alta-normale possa prevenire gli eventi cardiovascolari è sconosciuto.

Regolazione della pressione sanguigna

Il controllo della pressione sanguigna è complesso e sarà rivisto solo brevemente.

Controllo neurogeno

Il centro vasomotore comprende il nucleo tractus solitarius nel midollo dorsale (integrazione dei barocettori), la parte rostrale del midollo ventrale (regione pressoria), e altri centri nel ponte e nel mesencefalo. I barocettori arteriosi rispondono alla distensione della parete dei vasi aumentando l’attività dell’impulso afferente. Questo a sua volta diminuisce l’attività simpatica efferente e aumenta il tono vagale. L’effetto netto è bradicardia e vasodilatazione.

Sistema renina-angiotensina

La proteasi renina scinde l’angiotensina per produrre il peptide inattivo angiotensina I. Quest’ultimo è convertito in un ottapeptide attivo, angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). Anche se il sistema renina-angiotensina è diffuso nel corpo, la fonte principale di renina è l’apparato juxtaglomerulare del rene. Questo apparato rileva la pressione di perfusione renale e la concentrazione di sodio nel liquido tubulare distale. Inoltre, il rilascio di renina è stimolato dai β- e diminuito dalla stimolazione degli α-adrenocettori. Alte concentrazioni di angiotensina II sopprimono la secrezione di renina attraverso un ciclo di feedback negativo. L’angiotensina II agisce sui recettori specifici dell’angiotensina AT1 e AT2 causando la contrazione della muscolatura liscia e il rilascio di aldosterone, prostaciclina e catecolamine. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo importante nel controllo della pressione arteriosa, compreso l’equilibrio del sodio.

Peptide natriuretico atriale

Il peptide natriuretico atriale (ANP) viene rilasciato dai granuli atriali. Produce natriuresi, diuresi e una modesta diminuzione della pressione sanguigna, mentre diminuisce la renina plasmatica e l’aldosterone. I peptidi natriuretici alterano anche la trasmissione sinaptica degli osmorecettori. L’ANP viene rilasciato come risultato della stimolazione dei recettori atriali. Le concentrazioni di ANP sono aumentate da pressioni di riempimento elevate e in pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra, poiché la parete del ventricolo sinistro partecipa alla secrezione di ANP.

Eicosanoidi

I metaboliti dell’acido arachidonico alterano la pressione sanguigna attraverso effetti diretti sul tono muscolare liscio vascolare e interazioni con altri sistemi vasoregolatori: sistema nervoso autonomo, sistema renina-angiotensina-aldosterone e altre vie umorali. Nei pazienti ipertesi, la disfunzione delle cellule endoteliali vascolari potrebbe portare alla riduzione dei fattori rilassanti derivati dall’endotelio come l’ossido nitrico, la prostaciclina e il fattore iperpolarizzante derivato dall’endotelio, o all’aumento della produzione di fattori di contrazione come l’endotelina-1 e il trombossano A2.

Sistemi callicreina-cinina

Le callicreine tissutali agiscono sul chininogeno per formare peptidi vasoattivi. Il più importante è il vasodilatatore bradichinina. Le chinine svolgono un ruolo nella regolazione del flusso sanguigno renale e dell’escrezione di acqua e sodio. Gli ACE-inibitori diminuiscono la scomposizione della bradichinina in peptidi inattivi.

Meccanismi endoteliali

L’ossido nitrico (NO) media la vasodilatazione prodotta da acetilcolina, bradichinina, nitroprussiato di sodio e nitrati. Nei pazienti ipertesi, il rilassamento derivato dall’endotelio è inibito. L’endotelio sintetizza le endoteline, i più potenti vasocostrittori. La generazione o la sensibilità all’endotelina-1 non è maggiore negli ipertesi rispetto ai soggetti normotesi. Tuttavia, gli effetti vascolari deleteri dell’endotelina-1 endogena possono essere accentuati dalla ridotta generazione di ossido nitrico causata dalla disfunzione endoteliale ipertensiva.

Steroidi surrenali

Mineralo- e glucocorticoidi aumentano la pressione sanguigna. Questo effetto è mediato dalla ritenzione di sodio e acqua (mineralocorticoidi) o dall’aumento della reattività vascolare (glucocorticoidi). Inoltre, i glucocorticoidi e i mineralocorticoidi aumentano il tono vascolare aumentando i recettori degli ormoni pressori come l’angiotensina II.

Vasodepressione renomedullare

Le cellule interstiziali renomedullari, situate principalmente nella papilla renale, secernono una sostanza inattiva, la medullipina I. Questo lipide è trasformato nel fegato in medullipina II. Questa sostanza esercita un effetto ipotensivo prolungato, probabilmente attraverso la vasodilatazione diretta, l’inibizione dell’impulso simpatico in risposta all’ipotensione e un’azione diuretica. Si ipotizza che l’attività del sistema renomedullare sia controllata dal flusso sanguigno midollare renale.

Escrezione di sodio e acqua

La ritenzione di sodio e acqua è associata a un aumento della pressione sanguigna. Si ipotizza che il sodio, attraverso il meccanismo di scambio sodio-calcio, provochi un aumento del calcio intracellulare nella muscolatura liscia vascolare con conseguente aumento del tono vascolare.

La causa principale della ritenzione di sodio e acqua può essere un rapporto anormale tra pressione ed escrezione di sodio derivante da un ridotto flusso sanguigno renale, una ridotta massa nefronica e un aumento dell’angiotensina o dei mineralocorticoidi.

Patofisiologia

L’ipertensione è un aumento cronico della pressione sanguigna che, a lungo termine, causa danni agli organi finali e provoca un aumento della morbilità e della mortalità. La pressione sanguigna è il prodotto della portata cardiaca e della resistenza vascolare sistemica. Ne consegue che i pazienti con ipertensione arteriosa possono avere un aumento della portata cardiaca, un aumento della resistenza vascolare sistemica o entrambi. Nel gruppo di età più giovane, la gittata cardiaca è spesso elevata, mentre nei pazienti più anziani l’aumento della resistenza vascolare sistemica e l’aumento della rigidità dei vasi giocano un ruolo dominante. Il tono vascolare può essere elevato a causa di una maggiore stimolazione degli α-adrenocettori o di un aumento del rilascio di peptidi come l’angiotensina o le endoteline. Il percorso finale è un aumento del calcio citosolico nel muscolo liscio vascolare che causa la vasocostrizione. Diversi fattori di crescita, tra cui l’angiotensina e le endoteline, causano un aumento della massa muscolare liscia vascolare definito rimodellamento vascolare. Sia un aumento della resistenza vascolare sistemica che un aumento della rigidità vascolare aumentano il carico imposto al ventricolo sinistro; questo induce l’ipertrofia ventricolare sinistra e la disfunzione diastolica ventricolare sinistra.

In gioventù, la pressione d’impulso generata dal ventricolo sinistro è relativamente bassa e le onde riflesse dalla vascolarizzazione periferica si verificano principalmente dopo la fine della sistole, aumentando così la pressione durante la parte iniziale della diastole e migliorando la perfusione coronarica. Con l’invecchiamento, l’irrigidimento dell’aorta e delle arterie elastiche aumenta la pressione del polso. Le onde riflesse si spostano dalla diastole iniziale alla sistole tardiva. Questo si traduce in un aumento del postcarico ventricolare sinistro e contribuisce all’ipertrofia ventricolare sinistra. L’allargamento della pressione del polso con l’invecchiamento è un forte predittore di malattia coronarica.

Il sistema nervoso autonomo gioca un ruolo importante nel controllo della pressione sanguigna. Nei pazienti ipertesi, si possono trovare sia un aumento del rilascio di norepinefrina che una maggiore sensibilità periferica alla stessa. Inoltre, c’è una maggiore reattività agli stimoli stressanti. Un’altra caratteristica dell’ipertensione arteriosa è un azzeramento dei baroreflex e una diminuzione della sensibilità dei barocettori. Il sistema renina-angiotensina è coinvolto almeno in alcune forme di ipertensione (per esempio l’ipertensione renovascolare) ed è soppresso in presenza di iperaldosteronismo primario. I pazienti anziani o neri tendono ad avere un’ipertensione a bassa renina. Altri hanno un’ipertensione ad alta renina e questi hanno maggiori probabilità di sviluppare infarto miocardico e altre complicazioni cardiovascolari.

Nell’ipertensione essenziale umana e nell’ipertensione sperimentale, la regolazione del volume e la relazione tra pressione sanguigna ed escrezione di sodio (natriuresi della pressione) sono anormali. Numerose prove indicano che l’azzeramento della natriuresi pressoria gioca un ruolo chiave nel causare l’ipertensione. Nei pazienti con ipertensione essenziale, l’azzeramento della natriuresi della pressione è caratterizzato o da uno spostamento parallelo verso pressioni sanguigne più alte e da un’ipertensione insensibile al sale, o da una diminuzione della pendenza della natriuresi della pressione e da un’ipertensione sensibile al sale.

Conseguenze e complicazioni dell’ipertensione

Le conseguenze cardiache dell’ipertensione sono l’ipertrofia ventricolare sinistra e la malattia coronarica. L’ipertrofia ventricolare sinistra è causata dal sovraccarico di pressione ed è concentrica. C’è un aumento della massa muscolare e dello spessore della parete ma non del volume ventricolare. L’ipertrofia ventricolare sinistra compromette la funzione diastolica, rallentando il rilassamento ventricolare e ritardando il riempimento. L’ipertrofia ventricolare sinistra è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, specialmente la morte improvvisa. Le conseguenze dell’ipertensione sono una funzione della sua gravità. Non c’è una soglia per il verificarsi delle complicazioni, poiché l’aumento della pressione sanguigna è associato a un aumento della morbilità in tutta la gamma della pressione sanguigna (Tabella 1).

La malattia coronarica è associata e accelerata dall’ipertensione arteriosa cronica, con conseguente ischemia miocardica e infarto miocardico. Infatti, l’ischemia miocardica è molto più frequente nei pazienti ipertesi non trattati o mal controllati che nei pazienti normotesi. Due fattori principali contribuiscono all’ischemia miocardica: un aumento della domanda di ossigeno legato alla pressione e una diminuzione dell’apporto di ossigeno coronarico derivante dalle lesioni ateromatose associate. L’ipertensione è un fattore di rischio significativo per la morte per malattia coronarica.

L’insufficienza cardiaca è una conseguenza del sovraccarico di pressione cronica. Può iniziare come disfunzione diastolica e progredire fino all’insufficienza sistolica manifesta con congestione cardiaca. Gli ictus sono complicazioni importanti dell’ipertensione; derivano da trombosi, trombo-embolia o emorragia intracranica. La malattia renale, inizialmente rivelata dalla microalbuminemia, può progredire lentamente e diventare evidente negli ultimi anni.

Trattamento a lungo termine dell’ipertensione

Tutti i farmaci anti-ipertensivi devono agire diminuendo la portata cardiaca, la resistenza vascolare periferica o entrambe. Le classi di farmaci più comunemente usati includono i diuretici tiazidici, i β-bloccanti, gli ACE-inibitori, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, i bloccanti dei canali del calcio, i bloccanti degli α-adrenocettori, i bloccanti combinati di α e β-bloccanti, i vasodilatatori diretti, e alcuni farmaci ad azione centrale come gli agonisti degli α2-adrenocettori e gli agonisti del recettore I1 dell’imidazolina.

La modifica dello stile di vita è il primo passo nel trattamento dell’ipertensione; comprende una moderata restrizione del sodio, la riduzione del peso negli obesi, la diminuzione dell’assunzione di alcol e un aumento dell’esercizio fisico. La terapia farmacologica è necessaria quando le misure di cui sopra non hanno avuto successo o quando l’ipertensione è già in uno stadio pericoloso (stadio 3) quando viene riconosciuta per la prima volta.

Terapia farmacologica

Diuretici

La terapia diuretica a basso dosaggio è efficace e riduce il rischio di ictus, malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia e mortalità totale. Mentre i tiazidici sono più comunemente usati, anche i diuretici dell’ansa sono usati con successo e l’associazione con un diuretico che risparmia il potassio riduce il rischio di ipokaliemia e ipomagnesiemia. Anche in piccole dosi i diuretici potenziano altri farmaci antipertensivi. Il rischio di morte improvvisa è ridotto quando si usano diuretici risparmiatori di potassio. A lungo termine, gli spironolattoni riducono la morbilità e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca che è una complicazione tipica dell’ipertensione di lunga durata.

Beta-bloccanti

Tono simpatico elevato, angina e precedente infarto miocardico sono buone ragioni per usare i β-bloccanti. Poiché una bassa dose minimizza il rischio di affaticamento (un effetto sgradevole del β-blocco), l’aggiunta di un diuretico o di un calcio-antagonista è spesso utile. Tuttavia, la terapia β-bloccante è associata a sintomi di depressione, affaticamento e disfunzione sessuale. Questi effetti collaterali devono essere presi in considerazione nella valutazione dei benefici del trattamento.

Negli ultimi anni i β-bloccanti sono stati utilizzati sempre più spesso nella gestione dell’insufficienza cardiaca, una complicazione nota dell’ipertensione arteriosa. Sono efficaci, ma la loro introduzione in presenza di insufficienza cardiaca deve essere molto cauta, iniziando con dosi molto basse per evitare un iniziale peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Bloccanti dei canali del calcio

I bloccanti dei canali del calcio possono essere divisi in diidropiridine (per esempio nifedipina, nimodipina, amlodipina) e non-diidropiridine (verapamil, diltiazem). Entrambi i gruppi diminuiscono la resistenza vascolare periferica ma il verapamil e il diltiazem hanno effetti inotropi e cronotropi negativi. Le diidropiridine a breve durata d’azione come la nifedipina causano attivazione simpatica riflessa e tachicardia, mentre i farmaci a lunga durata d’azione come l’amlodipina e le preparazioni a lento rilascio della nifedipina causano meno attivazione simpatica. Le diidropiridine a breve durata d’azione sembrano aumentare il rischio di morte improvvisa. Tuttavia, lo studio sull’ipertensione sistolica in Europa (SYST-EUR) che ha confrontato la nitrendipina con il placebo ha dovuto essere interrotto presto a causa dei significativi benefici della terapia attiva.

I bloccanti dei canali del calcio sono efficaci negli anziani e possono essere selezionati come monoterapia per i pazienti con il fenomeno di Raynaud, la malattia vascolare periferica o l’asma, poiché tali pazienti non tollerano i β-bloccanti. Diltiazem e verapamil sono controindicati nell’insufficienza cardiaca. La nifedipina è efficace nell’ipertensione grave e può essere usata per via sublinguale; c’è bisogno di cautela a causa del rischio di ipotensione eccessiva. I calcio-antagonisti sono spesso associati a β-bloccanti, diuretici e/o ACE-inibitori.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina

Gli ACE-inibitori sono sempre più utilizzati come terapia di prima linea. Hanno relativamente pochi effetti collaterali e controindicazioni, tranne le stenosi bilaterali dell’arteria renale. Anche se gli ACE-inibitori sono efficaci nell’ipertensione renovascolare unilaterale, c’è il rischio di atrofia ischemica. Pertanto, l’angioplastica o la ricostruzione chirurgica dell’arteria renale sono preferibili alla terapia puramente medica a lungo termine. Gli ACE-inibitori sono agenti di prima scelta nei pazienti diabetici ipertesi perché rallentano la progressione della disfunzione renale. Nell’ipertensione con insufficienza cardiaca, gli ACE inibitori sono anche farmaci di prima scelta. Lo studio HOPE ha dimostrato che il ramipril ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari anche in assenza di ipertensione. Così, questo ACE-inibitore può esercitare un effetto protettivo con meccanismi diversi dalla riduzione della pressione sanguigna.

Bloccanti del recettore dell’angiotensina II

Poiché l’angiotensina II stimola i recettori AT1 che causano la vasocostrizione, gli antagonisti del recettore AT1 dell’angiotensina sono farmaci antipertensivi efficaci. Losartan, valsartan e candesartan sono efficaci e causano meno tosse degli ACE inibitori.

Lo studio LIFE è il più recente studio di riferimento nell’ipertensione. Più di 9000 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il losartan, antagonista del recettore dell’angiotensina, o un β-bloccante (atenololo). I pazienti nel braccio del losartan hanno mostrato una migliore riduzione della mortalità e della morbilità, a causa di una maggiore riduzione degli ictus. Il losartan era anche più efficace nel ridurre l’ipertrofia ventricolare sinistra, un potente fattore di rischio indipendente per l’esito avverso. Nei pazienti con ipertensione sistolica isolata, la superiorità del losartan sull’atenololo era ancora più pronunciata che in quelli con ipertensione sistolica e diastolica. Questi risultati favorevoli hanno portato a un editoriale intitolato: “Blocco dell’angiotensina nell’ipertensione: una promessa mantenuta”. Bisogna notare che il comparatore nello studio LIFE era un β-bloccante, e che, in passato, i β-bloccanti sono stati trovati non migliori del placebo negli anziani.

Bloccanti α1-Adrenergici

Senza effetti collaterali metabolici, questi farmaci riducono il colesterolo nel sangue e riducono la resistenza vascolare periferica. La prazosina ha un’azione più breve di doxazosina, indoramina e terazosina. Questi farmaci sono altamente selettivi per gli α1-adrenocettori. Sonnolenza, ipotensione posturale e occasionalmente tachicardia possono essere fastidiosi. La ritenzione di liquidi può richiedere l’aggiunta di un diuretico. La fenossibenzamina è un agonista non competitivo degli α-adrenocettori usato (in associazione con un β-bloccante) nella gestione dei pazienti con feocromocitoma, anche se recentemente la doxazosina è stata usata con successo.

Vasodilatatori diretti

Idralazina e minoxidil sono vasodilatatori ad azione diretta. Il loro uso è diminuito a causa del potenziale di gravi effetti collaterali (sindrome di lupus con l’idralazina, irsutismo con il minoxidil).

Inibitori adrenergici centrali

La metildopa è sia un falso neurotrasmettitore che un agonista degli α2-adrenocettori. La clonidina e la dexmedetomidina sono agonisti degli α2-adrenocettori localizzati a livello centrale. La selettività per α2- vs α1- adrenorecettori è maggiore per dexmedetomidina (1620:1), seguita da clonidina (220:1), e meno per α-metildopa (10:1). Sia la clonidina che la dexmedetomidina rendono la circolazione più stabile, riducono il rilascio di catecolamine in risposta allo stress e provocano una sedazione tale che la dexmedetomidina è ora usata per la sedazione nelle unità di terapia intensiva.

Moxonidina è rappresentante di una nuova classe di agenti antipertensivi che agiscono sui recettori imidazoline1 (I1). La moxonidina riduce l’attività simpatica agendo sui centri del midollo laterale ventrale rostrale, riducendo così la resistenza vascolare periferica.

Peptidi patriuretici

I peptidi patriuretici hanno un ruolo nel controllo del tono vascolare e interagiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Inibendo la loro degradazione, gli inibitori della peptidasi rendono questi peptidi naturali più efficaci, riducendo così la resistenza vascolare. Tuttavia, ci sono solo prove su piccola scala della loro efficacia. Nel complesso, studi recenti non sono riusciti a dimostrare la superiorità degli agenti moderni rispetto ai farmaci più tradizionali, tranne che in circostanze particolari, come dimostrato in una meta-analisi basata su 15 studi e 75 000 pazienti. In molti pazienti, il trattamento efficace si ottiene con l’associazione di due o più agenti, con guadagno di efficacia e riduzione degli effetti collaterali.

Gestione del rischio

Oltre alle misure farmacologiche per il controllo della pressione sanguigna, ci dovrebbe essere un trattamento attivo di quei fattori noti per aumentare il rischio di ipertensione. Ci sono due misure distinte. In primo luogo, quelle che abbassano la pressione sanguigna, per esempio la riduzione del peso, l’assunzione di sale, la limitazione del consumo di alcol, l’esercizio fisico, l’aumento del consumo di frutta e verdura e la riduzione dell’assunzione di grassi totali e saturi. In secondo luogo, quelli che riducono il rischio cardiovascolare, per esempio smettere di fumare; sostituire i grassi saturi con grassi polinsaturi e monoinsaturi; aumentare il consumo di pesce grasso; e ridurre l’assunzione di grassi totali. L’aspirina a basso dosaggio è efficace nella prevenzione di eventi trombotici come l’ictus e l’infarto del miocardio; questo è vero anche nei pazienti ipertesi la cui pressione sanguigna è ben controllata. Il rischio di gravi emorragie è molto basso se la pressione sanguigna è ridotta a meno di 150/90 mm Hg. I benefici del trattamento farmacologico ipolipemizzante con le statine sono ben stabiliti nella malattia coronarica e nella malattia cerebrovascolare, due condizioni frequentemente associate all’ipertensione arteriosa.

Risorse web

Linee guida della British Hypertension Society/British Heart Society 〈www.hyp.ac.uk〉

Riferimenti importanti