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ビリルビン代謝をよく知ることは、角膜のリスクを高める要因を理解することにつながります（下図参照）。 ビリルビンは、赤血球（RBC）のヘム成分が異化される際に生成されます。 赤血球の破壊は、通常、新生児期に増加します。免疫介在性または非免疫介在性の溶血性疾患がある場合には、病的に増加することがあります。 ビリルビンを生成する異化過程の最初の酵素は、ヘムオキシゲナーゼです。 ヘムオキシゲナーゼには、構成型と誘導型があり、生理的ストレスによって誘導されます。

ビリルビンは親油性の性質を持つため、血液中を移動するにはアルブミンと結合する必要があります。 この状態では、血液脳関門を自由に通過することができず、ケルニクルスを引き起こすことができません。 アルブミンとビリルビンの複合体は肝臓に運ばれ、ビリルビンは肝細胞に入ってさらに代謝されます。

共役したビリルビンは、胆道系を経由して腸管に排泄されます。 新生児の腸管内部に存在するβ-グルクロニダーゼは、共役ビリルビンを脱共役化し、腸の脂質細胞膜を通って血液中に再吸収され、アルブミンと再結合して循環を繰り返すことになります。 腸肝再循環と呼ばれるこのプロセスは、新生児特有の現象であり、生理的黄疸に大きく寄与している。

米国のケルニクルス登録で報告された乳児のうち、56%が血中ビリルビン濃度を上昇させることが知られている異常を持っていました。 122人中25人（20.5％）に重度の溶血性プロセスが認められ、26人（21.3％）にグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、18人（15％）に出生時外傷が認められ、8人（7％）にガラクトース血症、クリグラー・ナジャー症候群、敗血症などのその他の原因が認められました。

ビリルビン産生量の増加

新生児の循環ビリルビンのほとんどは、循環赤血球の破壊によって生じます。 新生児のビリルビン産生量は、平均的な成人の1日あたりの産生量の2倍以上ですが、これは主に循環赤血球の量が多いことと、寿命が短いことによります。

多血症

母体の喫煙、母体の病気、胎盤不全、高所での妊娠などの出生時の要因は、新生児の多血症を引き起こす可能性があります。 産科的要因としては、へその緒を切るのが遅かったり、へその緒を剥いだり、赤ちゃんを内耳の高さよりも低い位置で長時間拘束したりすると、赤ちゃんの赤血球量が増加することがあります。

溶血性疾患

免疫性溶血性疾患、最も多いのはRh異種免疫（胎児性赤芽球症）で、ケルニクルスの原型となる病因です。

ABO等免疫やマイナーな血液型抗原も新生児の溶血性疾患の原因となりますが、通常は中程度の重症度です。 血液型O陰性の母親から生まれた乳児は最もリスクが高く、重度の高ビリルビン血症の乳児249人を対象としたあるシリーズでは、Rh不適合の乳児のオッズ比が48.6と報告されています。

赤血球自体の異常も溶血の原因になります。 これらは、遺伝性球状赤血球症や楕円球症などの膜の異常、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症やピルビン酸キナーゼ欠損症などの酵素の異常、αおよびβタラセミアなどのヘモグロビン異常に分類されます。

鎌状赤血球症は通常、新生児期に溶血性疾患を引き起こすことはありません。

滲出血

出生時の外傷による重度の頭血腫、鯨膜下出血、末梢の斑状出血など、重要な部位の打撲は、採血が解消されると血清中のビリルビン負荷が増加することがあります。

酵素誘導

前述したように、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は、ビリルビンの生成に関与する最初の酵素の誘導型です。 この酵素は、低体温、アシドーシス、低酸素、感染症などの生理的ストレスで活性化されます（敗血症ではオッズ比20.6）。

疫学的要因

東アジア人やネイティブアメリカンの乳児は白人乳児よりもビリルビン生成率が高く、黒人乳児は他の人種の乳児よりも生成率が低い。 また、男性の方が女性よりも血清ビリルビン値が高いことがわかっています。 高ビリルビン血症は家族内でも発生します。その原因ははっきりしませんが、遺伝的に乳児のβ-グルクロニダーゼ濃度が高いこと、母親の母乳中のβ-グルクロニダーゼ濃度が高いこと、またはその両方（母乳で育てられている場合）が関係していると考えられます。

排泄の低下

ビリルビン産生が正常であっても、輸送、排泄、またはその両方に異常があると、血清中の遊離ビリルビンのレベルが上昇します。

アルブミン結合

ビリルビンは親油性の性質を持つため、血清の水性環境で輸送されるためにはキャリアータンパク質に結合する必要があります。 アルブミンには、ビリルビンと結合する高親和性の主な部位が1つ、低親和性の部位が2つあります。 生理的pHでは、遊離型ビリルビン（例えば、アルブミンに結合していないビリルビン）の量は非常に少ない。 このことは、血液脳関門を通過して神経毒性を引き起こすことができるのは遊離型ビリルビンだけであることを考えると重要である。 アルブミン結合能の低下、アルブミン結合親和性の低下、またはその両方が血清中の遊離ビリルビン量を増加させる原因となります。 結合親和性は新生児では高齢者よりも低く、未熟児や病児では健康な正期産児よりもさらに低くなります。

ビリルビン神経毒性のリスクを評価する際に、非結合型(すなわち遊離型)ビリルビンの測定値を含めることを提唱している著者もいます。これは、非結合型ビリルビン濃度と聴覚異常との間に、総血清ビリルビンで見られたものよりも密接な関連性があることを示した研究もあるからですが、神経毒性のある非結合型ビリルビン濃度の閾値を特定することはまだ困難です。

低アルブミン血症や結合部位が他のアニオンで満たされている場合には結合能の低下が起こる可能性があります。 非経口的に投与された脂質が、ビリルビンをアルブミン結合部位から置換できるかどうかは議論の余地があります。 血清ビリルビン値が危険なほど高い場合には、脂質の投与量を最大値以下に制限することが賢明であろう。

肝への取り込みと抱合

アルブミンはビリルビンを肝臓に運び、そこでリガンジンと呼ばれる受容体タンパク質によって肝細胞に取り込まれます。

肝細胞に取り込まれたビリルビンは、UDPGTという酵素を介してグルクロン酸という糖鎖に抱合されます。 生理的黄疸の主な原因は、新生児期のこの酵素の先天的な欠損です。

生理的黄疸以外にも、UDPGTの先天的な遺伝的欠損は、様々な重症度の病的高ビリルビン血症を引き起こします。 Crigler-Najjar症候群I型は、UDPGTの事実上の欠如であり、生涯のどの時点でもケルニクルスのリスクを伴う重篤な難治性高ビリルビン血症を特徴としています。 現在のところ、肝移植が唯一の決定的な治療法ですが、実験的な治療法も検討されています。

ギルバート症候群は、肝臓疾患や異常の証拠がない良性の慢性間接高ビリルビン血症が特徴です。 この症候群の遺伝的基盤は、UDPGTをコードする遺伝子の増幅された3回繰り返しであることが確認されており、新生児高ビリルビン血症の乳児におけるギルバート症候群の可能な役割を明らかにするための調査が続けられています。

排泄

共役した水溶性ビリルビンは、エネルギー依存的に胆管に排泄され、最終的に小腸に送られます。 このシステムに障害が生じたり、胆道系が閉塞したりすると、血清中に共役ビリルビンが蓄積され、総ビリルビンの直接分画が上昇します。

小腸では、共役ビリルビンは再吸収されません。 腸内フローラでウロビリノーゲンに変換され、排泄されます。 新生児では、大腸菌が少ないため、この変換が妨げられます。 さらに、新生児の腸では（成人の腸ではなく）β-グルクロニダーゼが産生される。この酵素は共役ビリルビンに作用して遊離のビリルビンを放出し、腸細胞の脂質膜を越えて血流に吸収される可能性がある。 母乳にもβ-グルクロニダーゼが含まれており、母乳を与えることで新生児の腸内のβ-グルクロニダーゼ濃度が上昇します。 生後数日の遅い腸管運動と相まって、これらの要因がビリルビンの腸肝再循環と呼ばれる血流への逆流を引き起こします。

システム因子

ガラクトース血症

このまれな先天性代謝異常の患者は、主に高ビリルビン血症を呈しますが、生後2週目には直接分画が増加するのが一般的です。 また、肝機能障害、摂食障害、無気力などの特徴的な症状が見られることもあります。 尿中の還元性物質（グルコースは含まない）が診断の対象となります。

甲状腺機能低下症

病因は不明であるが、長期にわたる間接的な高ビリルビン血症は先天性甲状腺機能低下症の典型的な特徴の一つであり、生後2～3週間以降に高ビリルビン血症が持続する赤ちゃんにはこの診断は除外しなければならない。

薬物

母親がオキシトシン、ジアゼパム、プロメタジンなどを投与すると、乳児の血清ビリルビンが増加することがあります。 同様に、新生児にパンクロニウムや抱水クロラールを投与するとビリルビン値が上昇します。 さらに、スルホンアミド系薬剤やペニシリン系薬剤などの一部の薬剤は、ビリルビンをアルブミン結合部位から追い出し、血液脳関門を通過できる遊離型ビリルビンの血清濃度を効果的に増加させます。

アシドーシス

全身性アシドーシスは、アルブミンとビリルビンの結合親和性を低下させ、その結果、血中の遊離ビリルビン濃度が上昇します。

血液脳関門の破綻

新生児の血液脳関門は成人に比べて物質に対する透過性が高い。 高オスモル物質の投与、低炭水化物、窒息、感染症（特に髄膜炎）、血圧変動によるオートレギュレーションの低下などにより、毛細血管のタイトジャンクションが弱まり、毛細血管の透過性が高まる可能性があります。

母乳哺育

生後数日、特に母乳で育った乳児に見られるよく説明された生理的黄疸は、母乳哺育黄疸と呼ばれています。 母乳性黄疸は、上述したビリルビンの産生促進や排泄抑制などの複数の機序に加え、産後数日間の乳腺の乳汁分泌低下による母乳摂取不足が原因と考えられています。 母乳黄疸とは区別する必要があります。

母乳で育てられた乳児の中には、臨床的には元気であっても、原因不明の間接的な高ビリルビン血症を数ヶ月にわたって呈する者がいます。 母乳で育った乳児にこのような症状が見られた場合、母乳性黄疸という除外診断が下されることがあります。 このような高ビリルビン血症は、一部の女性の母乳に含まれる、まだ特定されていない高濃度の成分が持続することで、乳児の高ビリルビン血症が持続することが原因と考えられています。 母乳で育った他の兄弟に同様の高ビリルビン血症の既往歴があることが一つの手がかりとなるでしょう。 この疾患は良性です。