Discussion
本研究では、現行のHAP管理のためのATSガイドラインは、原因となる微生物を予測する精度が高い（91%）ことがわかりました。 しかし、このような状況下で、病原体のin vitro感受性を考慮すると、ATSによる治療の適切性はむしろ低かった（79％）。 ATSガイドラインは、主にP. aeruginosa、S. maltophilia、MRSAなどの高度耐性菌をカバーしていなかった。 Trouillet分類は、原因となる病原体を83％の精度で予測することができる。 また、細菌の耐性プロファイルを考慮した場合、治療法の推奨は80％の妥当性を示しました。 Trouillet分類は、P. aeruginosaの耐性株をカバーできなかっただけであった。
HAPの死亡率と不適切な抗生物質治療との関連性については、ここ数年、盛んに研究されています。 3, 12の研究では有意差は認められませんでしたが、他の研究では、初期治療が不十分だった患者6, 13や治療開始が遅れた患者14の死亡率が有意に高いことが示されています。 さらに、不適切な治療は、耐性病原体の出現15、16およびICU滞在の長期化17に関係するという一般的な合意があります。 経験的治療の不十分さは、予想外の微生物の存在や、予想された病原体の耐性株の分離の結果として起こりうる。 ガイドラインは、微生物の病因を予測し、臨床医が初期の経験的な適切な治療法を処方する際に役立つように作成されています。
これまでに、病原体の予測に関するATS分類とTrouillet分類の妥当性を評価した2つの研究があり、賛否両論の結果が出ています。 Relloら18は、3つの異なるICU（スペインのSevilleとTarragona、ウルグアイのMontevideo）で分離された微生物の病因に大きな違いがあることを発見しました。 彼らは、ATSガイドラインとTrouillet分類の両方が、低リスクグループに属する一部の患者における高度耐性病原体（Pseudomonas）の存在を予測できないことを発見した。 一方、Leroyら8は、ATSガイドラインを用いて低リスク患者の耐性病原体の存在を除外した場合、100％の予測精度を示した。 今回の研究では、ATSグループ2とTrouilletグループ1および2の低リスク患者から高度な耐性病原体が検出された。 全体的な予測率は、両分類とも非常に良好であった。 ATSガイドラインとTrouillet分類の低リスククラスにおける予期せぬ病原体の存在に関連する特定のリスク因子について、さらなる研究が必要である。
適切な初期抗生物質レジメンを予測する際のガイドラインの問題点の一つは、抗生物質に対する微生物の耐性が存在する可能性があることです。 この問題は、例えば、市中肺炎に関する前回のATSガイドラインでは、抗生物質に耐性のあるStreptococcus pneumoniaeについて取り上げられていました19。 しかし、HAPにおける耐性の問題は、病棟や国によって耐性パターンが非常に異なるため、はるかに複雑である。
過去10年以上にわたり、ICUにおける耐性菌は臨床医にとって常に課題となっています。 HAPの管理に関するATS声明が初めて発表された1995年以降、耐性菌はかなり広まっており4, 20、いくつかの研究では耐性菌による感染のリスクと結果に焦点が当てられていました21, 22。 今回の研究では、分離された菌株の38％が耐性を持ち、これが両方の治療戦略における失敗の主な原因となりました。 基本的に、3つの病原体が関与していた。 P. aeruginosa、MRSA、S. maltophiliaである。 P. aeruginosaについては、分離された9株のうち3株が治療に使用された両方の抗生物質に耐性を示し、結果的に治療がうまくいかなかった。 いくつかの研究で報告されているように、HAPの主な原因菌はP. aeruginosaであり、症例の24％23で分離され、他の病原体と比較して高い死亡率と関連しています5。
本研究での意外な発見は、高度耐性菌に関連する伝統的な危険因子、特に抗生物質の使用歴と長期のICU滞在2が必ずしも存在しなかったことである。 例えば、早期に発症した肺炎でMRSAを発症した患者8人のうち2人は、この特定の病原体に対するリスクを持っていませんでした。 このような状況では、耐性株が地域に広がる可能性を考慮しなければならない。 最近の研究24では、MRSAによる市中感染が多数発見され、この病原体の病院領域外への拡散に注目が集まっています。 VAPの経験的治療にバンコマイシンを使用することは、Ibrahimらのごく最近の研究で推奨されています25。 この方法を用いて、著者らは経験的治療において90％の適切性を達成しました。 その後、de-escalation療法が行われた。 興味深いことに、抗生物質は7日間の治療後に中止された。 この戦略により、対照群と比較して、抗生物質耐性を低下させることができた。 MRSAの問題をよりバランスよく考えると、VAPが疑われるすべての患者に無差別にバンコマイシンを投与するのではなく、バンコマイシンに耐性のあるEnterococcus faeciumが発生することへの予防策を講じるべきである。
本研究では、S. maltophiliaによる感染の発生率が他の報告と比較してわずかに高かった（ChastreとFagon 23が計算したプール発生率では1.7%であったのに対し、4.1%）。 現在、S. maltophilia感染症の治療には、トリメトプリム・スルファメトキサゾール（TMP-SMZ）が>90%のin vitro感受性を示し、次いでチカルチリン・クラブラン酸塩またはセフタジジムが50%の感受性を示しています26。 S. maltophiliaに対して有意な活性を持つ薬剤が比較的少ないことを考えると、この病原体がTrouilletやATSの治療法の対象となることが事実上ほとんどないことは驚くべきことではない。 実際、この微生物や他の非発酵性グラム陰性桿菌は、ATSガイドラインやTrouillet分類のリストには記載されていない。 最近の研究27では、外傷患者におけるS. maltophiliaによる院内肺炎のいくつかの危険因子（セフェピム曝露、気管切開、肺挫傷、罹患率の上昇）が報告されており、これらの条件が揃った場合には、この微生物に対する活性を持つ薬剤（できればTMP-SMZ）を併用することが提案されている。
A. fumigatusは5人の患者から分離されましたが、原因病原体であることが確実な1例のみが解析に含まれました。 他の症例を除外したのは、以下の理由からです。 1）ほとんどの症例で真菌が他の生物（E. coliおよびS. maltophilia）と関連しており、そのことが治療の評価に考慮されたこと、2）A. fumigatusの特異的な血清抗原が検出されなかったこと、3）これらの患者は免疫力が高く、真菌感染症の伝統的な危険因子であるコルチコイドの使用歴がなかったこと。
ガイドラインに沿って治療を受けた患者と受けていない患者を比較しても、死亡率や罹患率に差は見られませんでしたが、これはサンプルサイズが比較的小さかったことによるものと思われます。 また、ATSグループ1の患者がいなかったことにも注意が必要で、これらの結論をこのグループに拡大すべきではありません。 市中肺炎28を対象とした他の研究では、ガイドライン（この場合はATSの1993年版）を適用することで、死亡率が低下することがわかっています。 最近の研究では、VAPに対して特定の治療プロトコルを適用することで、罹患率が低下した25。 ATSガイドラインとTrouillet分類は、高い割合で肺炎の病因となる微生物を適切に予測しているが、これらの結果を一般化するための潜在的な限界は、異なるICU間での局所的な抗菌薬耐性プロファイルの変動であり、これらの推奨の臨床的有効性を低下させる可能性がある。 しかし、分離された病原体の耐性パターンを考慮すると、どちらの分類も治療の妥当性はかなり低いことがわかった。その主な理由は、高度な耐性株を治療できなかったことである。 抗生物質治療の適用範囲と適切性を向上させるためには、地域の微生物疫学や耐性予測のより正確なモデルなど、その他のパラメータを考慮する必要がある。 今後のガイドラインでは、Stenotrophomonas maltophiliaやAspergillus sp.など、他の微生物の役割についても取り上げるべきである。