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基本は刺激的でないことが多いですが、正しく理解することは重要です。 DVT予防はその良い例です。 ほとんどの重症患者は、ICU滞在中のどこかの時点でDVT予防を受けることになります（米国だけでも年間500万人の患者がいます）。 そのため、DVT予防のための最適な治療法に少しでも手を加えることで、何万人もの患者の転帰を改善することができるのです。

DVT予防のためのエノキサパリン40mg 1日1回投与は、重症ではない患者を対象に、未分画ヘパリン皮下投与と同等または優越性を示す多施設RCTに基づいて普及しました1,2。 重症患者を対象に、エノキサパリンの異なる用量を比較する大規模なRCTを行うきっかけはなかった（この研究は派手さよりもコストがかかる）。 そのため、40mgのエノキサパリンを1日1回投与することが、多くの医療用ICUで標準的な治療法として定着した。 しかし、利用可能なエビデンスによると、これは劣悪な戦略であることが示唆されています。

Why 40 mg enoxaparin daily isn’t a good dosing strategy

Problem #1) 固定用量のエノキサパリンは体重の変化を無視する

エノキサパリンの薬物濃度は、患者の総体重に逆相関して変化することがよく知られています。 したがって、抗凝固療法を行うためには、体重に応じてエノキサパリンを投与します（例えば、1mg/kg平方を1日2回投与）。 これが薬理学101です。 ですから、体重55kgの患者と体重110kgの患者に同じ40mgを投与するのは意味がありません。

レトロスペクティブな研究によると、体重の増加は治療効果のないエノキサパリン濃度の予測因子であり、これはさらにDVTの発生と相関しています。 体重が平均よりわずかに多いだけの患者（例：～90kg）でも、最適な投与量に至らないリスクが高まる可能性があります3

病的な肥満における最適な投与量については、依然として議論の余地があります。 特に外科系ICU患者では、体重に応じた用量である0.5mg/kgのエノキサパリンを1日2回投与する方向で収束しつつあるようだ（詳細は後述）。 つまり、平均体重以上の患者のほとんどには、40mgのエノキサパリンを1日1回投与するだけでは全く不十分だということです。

問題点2) 40mgのエノキサパリンでは、平均的な体重の患者であっても、治療的なピークレベルを達成できないことが多い。

予防的なエノキサパリンの効果は、投与後4時間後の抗Xaのピークレベルを測定することで推定される。 正確な値については意見が分かれていますが、現在、予防のための目標レベルは約0.2-0.5IU/mlとされています。

重篤な患者は、さまざまな理由でエノキサパリンに対する感受性が低い可能性があります。

• 全身の炎症や組織の浮腫により、分布容積が増加する可能性がある。
• アンチトロンビンIIIの減少が一般的に見られる（エノキサパリンはアンチトロンビンIII活性の増強を介して間接的に作用するため、アンチトロンビンIIIの欠乏はエノキサパリン耐性を引き起こす）。
• ショックを受けた患者では、皮下での吸収が悪くなる可能性がある。
• 急性期反応性タンパク質の増加は、エノキサパリンと結合し、有効量を減少させる可能性がある4。

例えば、Priglingerらは、40mgのエノキサパリンはICU患者よりも病棟患者の方がかなり高い値を示した。5

発表された一連の研究では、重症患者におけるエノキサパリンの有効性に関して、（病的な肥満患者を除いたとしても）驚くほど多くの意見の相違が見られました。 ほとんどの研究では、40mgのエノキサパリンは通常、治療以下の抗Xaピークレベルしか達成できないことが示されている6-9。 4,6 いずれにしても、ひとつはっきりしていることは、重症患者において40mgのエノキサパリンで抗Xaの治療的なピーク値が得られると仮定するのは公平ではないということである。

問題点#3) 40mgのエノキサパリンを毎日投与すると、一般的にトラフレベルが測定不能なほど低くなる。

エノキサパリンの半減期は約4.5時間であり、治療的な抗凝固療法には1日2回の投与が一般的である（つまり、1mg/kg平方を1日2回投与するというおなじみのレジメン）。

予防のためにエノキサパリンを1日1回投与すると、一般的に患者のトラフ薬物濃度は検出できないほど低くなります（上図、左上のパネル）。24時間はエノキサパリンの半減期の5倍以上に相当し、薬の効果が切れるまでに十分な時間があるからです。 トラフレベルが検出されないのは、腎クリアランスが正常または増大している患者に多い10

DVT予防のために、患者の半分を抗凝固することは素晴らしい戦略ではないというのは当然のことです。 15-17ある前後の研究では、トラフレベルを0.1-0.2 anti-Xa units/mlにすることを目標とした投与量調整プロトコルの実施が、静脈血栓塞栓症の発生率の低下と相関していることがわかりました18

トラフレベルが重要であるという反論の余地のない証拠はありません。 最も質の高いエビデンスは、整形外科手術後のDVT予防のための40mgエノキサパリン1日投与と2.5mgフォンダパリヌクス1日投与の比較かもしれません。 2つの多施設RCTでは、フォンダパリヌクスの方がエノキサパリンよりもかなり効果的であることが示されています19,20。 両薬剤は非常によく似ている（どちらもアンチトロンビン-IIIの第Xa因子に対する働きを増強するオリゴ糖）。 大きな違いは、フォンダパリヌクスの半減期がエノキサパリンよりはるかに長いことである（フォンダパリヌクスが約20時間であるのに対し、エノキサパリンは約4.5時間）。 そのため、フォンダパリヌクスは24時間体制でDVT予防を行いますが、エノキサパリンはパートタイムでしか機能しません。

では、これからどうすればいいのでしょうか？

残念ながら、重症患者におけるエノキサパリンの至適投与量に関するRCTレベルのエビデンスはまだありません。 利用可能なデータを統合すると、以下のことが示唆されます。

解決策1>初期のエノキサパリン投与量は約0.5mg/kg平方、1日2回を検討する

最近の文献では、1日2回、体重に応じたエノキサパリンの投与が最適であろうという意見が出てきているようです。 正確な投与量については、研究によって多少の違いがあります。 3,21-25 1回0.4mg/kgを1日2回、1回0.6mg/kgを1日2回とした研究もあります。 体重に基づいた投与法は、病的な肥満の患者に対して最初に考案されました。 しかし、体重に基づいて投与量を最適化することは、低体重範囲の患者にも意味があります。

エノキサパリン0.5mg/kgを1日2回投与することは、一見高用量のように見えますが、実際には非常に理にかなっています。 治療的抗凝固療法と比較すると、50％低い治療目標を達成するために、基本的には50％の用量を減らすことになります（下表）。 単純な算術ですね。

エノキサパリンを1日2回投与することは、適切なトラフレベルを確実に達成するための唯一の方法であると思われます。 トラフレベルを測定して目標とした研究では、1日2回の投与法でのみトラフレベルを達成することができました。6,18 日常の臨床現場では、トラフレベルの測定はおそらく実行不可能です。 しかし、ピークレベルが十分なエノキサパリンを1日2回投与する戦略は、トラフレベルも十分に達成できる可能性が高い。

可能な解決策2) 抗Xa抗体のピーク値をより頻繁にモニターする

我々は、ヘパリンを点滴している患者は抗Xa抗体を頻繁にモニターするが、エノキサパリンを投与している患者はモニターしないことを当然のことと考えている。 このパラダイムの見直しが必要かもしれません。 重症患者を対象とした数多くの研究により、体重に基づいたエノキサパリンのプロトコールを用いても、Xaのピーク値はしばしば最適ではなく、個別に投与量を調整する必要があることが示されています。

この証拠から、私たちは抗Xa抗体の測定をもっと頻繁に行うべきだと思います。 それに比べて、抗Xa抗体濃度の検査は、患者の管理に直接影響を与える可能性が高いのです。 この検査にかかる費用は約40,18ドルで、人為的DVTやPEの費用（数千ドル）に比べればわずかなものです。 どのような患者に抗Xaレベルのモニタリングが必要なのか、正確には明らかになっていませんが、体重の変動が激しい患者、腎機能障害のある患者、重症度の高い患者などには有用であると考えられます。

重症のCOVID-19患者に対するDVT予防

COVID-19の重症患者における抗凝固療法の最適な投与量については議論があります。 予防的投与を行うことを決定した場合、最近発表された専門家のガイドラインでは、従来の用量よりも高い用量を使用することが推奨されている：30

0.本ガイドラインでは、0.5mg/kgのエノキサパリンを1日2回使用することを推奨しているが、これは重症患者に関する大きなエビデンスと完全に一致している。 したがって、エノキサパリンの「増量」とは言えないかもしれませんが、重症患者にとっては単に適切な投与量なのかもしれません。

Limitations to this post

この投稿は、確固たる推奨を示すことを意図したものではなく、むしろ議論を促進することを意図したものです。

まず、この記事は特定の抗Xaレベルをターゲットにした薬物動態学的研究に依存しています。 しかし、これには多くの限界があります。 DVT予防のために目標とすべき抗Xaレベルについては、正確には統一見解がありません。 そのため、特定の抗Xaレベルを達成することが臨床上の利点につながるという保証はありません。

第二に、エノキサパリン0.5mg/kg BIDの使用を検証した研究は、内科系ICUではなく、外科系ICUや外傷ICUで行われました。 この用量は医療用ICUの患者では検証されていない。

3つ目のポイントは、医療用ICUでは0.5mgkgエノキサパリンBIDが行われていることです。

3つ目は、この議論は正常体重または肥満の患者に焦点を当てているということです。 低体重の患者さん（米国ではあまり一般的ではありません）に関する情報はほとんどありません。 ある研究では、体重と抗Xa抗体濃度の間に直線的な相関関係が見られ、この状況でも体重に応じた投与が妥当であることを示唆しています（下図）31。しかし、データが非常に少ないため、注意と抗Xa抗体のモニタリングが望まれます。

最後に、これらの研究はすべて、腎機能障害（通常、GFR < 30ml/minと定義される）を持つ患者を除外しています。

• 重症患者のDVT予防のためのエノキサパリンの至適投与量に関するレベルIのエビデンスはありません。 重症患者は静脈血栓塞栓症のリスクとエノキサパリンに対する耐性の両方を高めるため、これらの患者はより積極的な抗凝固戦略を必要とするかもしれない。
• 患者に40mgのエノキサパリンを毎日投与するという習慣は、エビデンスよりも利便性に基づいている。 重症患者のこの戦略から生じる薬物濃度を評価したほとんどすべての研究で、実質的な問題が見つかっている。
• 最近の研究では、1日2回、体重に応じたエノキサパリン（約0.5mg/kg平方、BID）を投与する戦略に収束しつつあるようです。
• DVTの予防を受けているにもかかわらず、ICU患者が血栓塞栓症を発症することはよくあります。 患者がDVT予防策に反応しないのではなく、私たちがその用量を最適化できていない可能性があります。

Image credit: Photo by Martin Reisch on Unsplash

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