ヤヌスキナーゼ

JAK-STATシステムは3つの主要な要素から構成されています。 (1)細胞膜を貫通する受容体(緑)、(2)受容体に結合したヤヌスキナーゼ(JAK)(黄)、(3)シグナルを核やDNAに伝えるSTAT(Signal Transducer and Activator of Transcription)(青)。 赤い点はリン酸塩。 サイトカインが受容体に結合した後、JAKは受容体にリン酸を付加(リン酸化)する。 これにより、同じくリン酸化されたSTATタンパク質が引き寄せられ、お互いに結合してペア(二量体)を形成する。 二量体は核内に移動し、DNAと結合し、遺伝子の転写を引き起こす。

I型およびII型サイトカイン受容体ファミリーのメンバーは触媒的なキナーゼ活性を持たないため、シグナル伝達経路に関与する下流のタンパク質をリン酸化し活性化するには、JAKファミリーのチロシンキナーゼに依存しています。

JAKは、それぞれの細胞内ドメインにある、細胞膜に隣接したbox1/box2領域と呼ばれるプロリンリッチな領域に結合します。 受容体がそれぞれのサイトカイン/リガンドと結合した後、受容体は構造変化を経て、2つのJAKがお互いにリン酸化するのに十分な距離まで接近します。 JAKの自己リン酸化は、JAK自身の構造変化を引き起こし、STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription、シグナル伝達と転写)と呼ばれる転写因子をさらにリン酸化して活性化することで、細胞内シグナルを伝達することを可能にする。

JAK/STATシグナル伝達経路を利用する分子の例としては、コロニー刺激因子、プロラクチン、成長ホルモン、多くのサイトカインなどが挙げられます。

臨床的意義

JAK阻害剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、真性多血症、脱毛症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、骨髄線維症を伴う骨髄異形成、白斑などの治療薬として開発されています。

2014年、研究者たちは、JAK阻害剤を経口投与すると、一部の被験者の髪の毛の成長を回復させることができ、皮膚に塗布すると、効果的に髪の毛の成長を促進することを発見しました

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