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C細胞と髄質甲状腺癌

甲状腺の2番目の主要な内分泌細胞集団であるC細胞は、カルシトニンの主要な合成および貯蔵部位である。 これらの細胞はまた、ソマトスタチンやガストリン放出ペプチド、アミンを含む他の様々な調節製品を合成する。

C細胞は、カルシトニンの含有量と、クロモグラニンAやシナプトフィジンなどの一般的なNEマーカーの存在に基づいて、濾胞細胞と区別することができます。156 多発性内分泌腫瘍2型(MEN2)の患者では、C細胞の過形成が甲状腺髄様癌の前駆体として認識されている。 詳細な免疫組織化学的研究により、C細胞過形成の特徴は、通常C細胞が優勢な甲状腺の同じ領域の濾胞内でC細胞の数が増加することであることがわかった(図10.20)。 これらの関係は、C細胞過形成がさらに進行した領域でも維持され、C細胞はしばしば毛包上皮を完全に取り囲み、中心部に移動する。 結節性過形成は、増殖したC細胞によって毛包空間が完全に消されることを特徴とする。 髄様癌の最も初期の段階では、C細胞が毛包基底膜を介して浸潤することが特徴である。 MEN2患者での発生に加えて、C細胞の過形成は、高カルシウム血症または高胃酸血症の患者、および濾胞性または乳頭状の新生物の周囲で発生する可能性がある。 これらのタイプのC細胞過形成は、MEN2患者に生じる過形成（原発性または「腫瘍性」過形成）とは対照的に、二次性または生理的過形成と呼ばれている。158

甲状腺の髄質癌は95%以上の症例でカルシトニンが陽性である(図10.21および10.22)。157,159,160 カルシトニンペプチドが陰性の稀な症例では、in situ hybridizationによりカルシトニンmRNAが証明されることがある161。 まれに、麦飯石癌に似た小細胞癌が甲状腺内に発生することがあり、カルシトニンペプチドおよび対応するmRNAが陰性であることが報告されている162。いくつかの研究では、これらの腫瘍におけるカルシトニン染色のパターンが予後に影響を及ぼす可能性があり、カルシトニンのレベルが低い腫瘍はより攻撃的な行動をとる可能性があることが示唆されている。 Francと同僚163は、単変量解析により、カルシトニン免疫反応細胞が50%未満の腫瘍を有する患者は、免疫反応細胞が50%以上の腫瘍を有する患者よりも生存パターンが良好でないことを示した。 カルシトニンに加えて、正常および腫瘍性のC細胞は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を含んでいる。 CGRPはカルシトニン遺伝子の一次転写産物の代替スプライシングによって生じる。正常な甲状腺はカルシトニンを主に発現するが、CGRPは主に中枢および末梢神経系で見られる。 164

他にも様々なペプチドが免疫組織化学的に証明されており、それらの存在は腫瘍抽出物の相関的なラジオイムノアッセイによって確認されている。 ソマトスタチンとガストリン放出ペプチドは甲状腺髄質癌によく見られる。165,166 Scopsiと同僚165はプロソマトスタチン分子の4つの異なる領域に対して上げた抗血清を使い、100%(33例中33例)の症例で陽性染色を示した。 すべてではないが、ソマトスタチン陽性細胞のほとんどは、カルシトニンにも陽性であった。 ソマトスタチンの免疫反応性細胞は、一般的に単独または小集団で存在し、腫瘍細胞全体の5％未満である。 ソマトスタチン陽性細胞は、隣接する腫瘍細胞の間に伸びる枝状の細胞突起を持つ樹状細胞の形をしている。 ガストリン放出ペプチドは、髄様癌の約30％に存在する。166 これらの腫瘍に存在する他のペプチド製品には、ACTHおよびプロオピオメラノコルチンペプチド、ニューロテンシン、サブスタンスP、および血管作動性腸ペプチド（VIP）がある159。

甲状腺髄質癌にはカテコラミンとセロトニンの両方が存在する。 Uribeと同僚160は、70%(20例中14例)の症例にセロトニンの免疫反応を示した。

甲状腺髄部癌は一般的にTTF-1に陽性であるが、その染色強度は濾胞細胞で見られるものよりも低いことが多い。93 TGBはこれらの腫瘍において、巻き込まれた濾胞、単一の濾胞細胞、または細胞外の堆積物として発生する可能性がある（図10.23）。 この現象は、腫瘍と隣接する甲状腺実質との接合部や血管隔壁に沿って発生する可能性が高い。 あるシリーズでは、原発性甲状腺腫瘍の約60%にTGB免疫反応が見られたが、転移性甲状腺髄質癌の症例はなかった。168 C細胞と濾胞の特徴を持つ真の混合腫瘍も報告されている。 これらの腫瘍はカルシトニンや他のペプチドとTGBを含む細胞で構成されている(図10.24)。

髄質と濾胞が混在した特徴を持つ腫瘍の起源として提案されているものには議論がある。 Volanteと共同研究者171は、2つの異なる前駆体からの発生を提案している。 彼らの仮説によると、C細胞の腫瘍化により、正常な濾胞を巻き込んだ甲状腺髄質癌が発生する。 閉じ込められた卵胞細胞が刺激されると過形成になり、最終的には卵胞（または乳頭）新生物になる（hostage仮説）。

髄質癌は一般的に、NSE、クロモグラニンタンパク質、シナプトフィシン、ヒスタミナーゼなどの一般的なNEマーカーの全種類が陽性である（図10.21）。 NSEは様々な非C細胞性新生物にも発現しているので、髄様癌を他の甲状腺腫瘍と区別するための唯一のマーカーとして使用してはならない。 クロモグラニンAに加えて、髄質癌はクロモグラニンBとセクレトグラニンIIも一貫して発現している172。一般的なNEマーカーともみなされるカルシウム結合タンパク質のカルビンディン-D28Kは、髄質癌の95%(19例中18例)で見つかっている173。 Komminoth and coworkers51は、髄質癌の100%(33例中33例)が陽性であったが、他の甲状腺腫瘍タイプは一貫して陰性であったことを示した。

Bcl-2の免疫反応は髄様癌の79%(33例中26例)に認められる。174 Vialeらが報告した研究では、151 bcl-2の免疫反応の欠如は生存期間の短縮と有意に相関していた(p = 0.0001)。 多変量解析では、bcl-2の欠如は予後不良の独立した予測因子であった。 Vialeら174は、髄質癌の12％（33例中4例）にp53の免疫反応が認められたことも示した。 HolmとNeslandは、髄質癌の13％（46例中6例）にp53免疫反応があることを報告した111

モノクローナル抗体とポリクローナル抗血清の両方で検出されるCEAは、髄質癌の大多数に存在する175。 CEAに特異的なモノクローナル抗体は、髄様癌の約75%の症例と反応するが、他の腫瘍タイプとは反応しない176。CEA上に存在するエピトープと非特異的交差反応抗原と反応する抗体は、髄様癌のほぼ90%と反応するが、他の甲状腺腫瘍タイプとも陽性反応を示す。 いくつかのグループが、甲状腺髄様癌の中にはCEAの産生能力を維持しながらカルシトニンの合成・分泌能力を失っているものがあり、そのような腫瘍は侵攻性の経過をたどる可能性があることを示している177。 Franc and coworkers163は、CEA陽性細胞が50%以上、カルシトニン陽性細胞が50%以下の髄様癌患者は、他のグループに比べて予後が悪いことを示した。