Terapia antiaggregante
La terapia antiaggregante non ha dimostrato di prevenire l’ischemia cerebrovascolare in pazienti con malattia carotidea asintomatica. Tuttavia, i pazienti asintomatici dovrebbero essere trattati con aspirina (da 81 a 325 mg al giorno) per ridurre gli eventi ischemici in altri letti arteriosi. Lo studio Asymptomatic Cervical Bruit (ACB) è stato progettato per indagare l’effetto dell’aspirina sui tassi di ictus in pazienti asintomatici con una stenosi carotidea del 50% o superiore. Questo piccolo studio era significativamente sottopotenziato (sono stati arruolati 372 pazienti), e i tassi di eventi dopo quasi 2 anni di follow-up erano simili: 12,3% nel gruppo placebo e 11% nel gruppo aspirina (P = .61).57
Nessun altro studio randomizzato ha esaminato il ruolo della terapia antipiastrinica in pazienti asintomatici con malattia carotidea cervicale. Le linee guida ACC/AHA/ASA danno una raccomandazione di classe I (livello di evidenza A) per la terapia con aspirina in pazienti asintomatici con malattia carotidea per prevenire il MI e altri eventi cardiovascolari ischemici.20
Al contrario, il ruolo della terapia antipiastrinica è stato ben studiato e stabilito in pazienti con malattia cerebrovascolare sintomatica.58 Tra i pazienti con malattia carotidea sintomatica, la terapia con aspirina ha ottenuto una modesta riduzione del rischio relativo di ictus ricorrente del 13%.59 La terapia con clopidogrel è stata valutata nello studio Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) per ridurre il rischio relativo di esito composito di MI, CVA o morte vascolare in pazienti con precedenti eventi ischemici cerebrali. In un sottogruppo di pazienti arruolati dopo aver subito un ictus, il clopidogrel ha ottenuto una riduzione non significativa del rischio del 7,3% (95% CI, da -5,7 a 18,7) rispetto alla terapia con aspirina.60
Le evidenze di piccoli studi suggeriscono che la doppia terapia antipiastrinica può essere di particolare beneficio nei pazienti con stenosi dell’arteria carotidea recentemente sintomatica del 50% o più, ma le prove di studi più grandi sono meno convincenti. I segnali micromebolici (MES) rilevati durante una registrazione Doppler transcranica di 1 ora sono marcatori di futuri ictus o TIA. Lo studio Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) ha arruolato pazienti recentemente sintomatici con stenosi carotidea del 50% o più ed ha esaminato l’effetto della terapia con aspirina e clopidogrel sulla frequenza dei MES. La percentuale di pazienti con microemboli rilevati dopo 7 giorni di terapia con aspirina e clopidogrel è stata ridotta del 44% (95% CI, da 13,8 a 58,0; P = .0046) rispetto ai pazienti trattati con la sola aspirina.61 Lo studio Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis (CLAIR) ha esaminato una popolazione di pazienti simile e ha dimostrato che il trattamento con aspirina e clopidogrel ha ottenuto una riduzione del rischio relativo del 42,4% (95% CI, 4,6 to 65,2; P = .025) in presenza di MES rispetto alla monoterapia con aspirina.62
Le evidenze di studi clinici randomizzati più ampi sulla doppia terapia antiaggregante sono meno convincenti (Tabella 36-1). La terapia combinata di aspirina e clopidogrel è stata esaminata nello studio Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone After Recent Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in High-Risk Patients (MATCH) sulla prevenzione secondaria dell’ictus e non ha mostrato un beneficio complessivo rispetto alla monoterapia con clopidogrel, anche se in un sottogruppo di pazienti trattati entro 1 settimana dall’evento indice, si è visto un trend nella riduzione dell’ictus che ha favorito la doppia terapia antipiastrinica.63 Lo studio Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER) ha dato conclusioni simili; nei pazienti che hanno avuto un evento cerebrovascolare recente, la terapia con clopidogrel e aspirina è stata associata a un tasso di eventi ricorrenti a 90 giorni del 7,1%, rispetto al 10,8% nei pazienti trattati con la sola aspirina (95% CI, da 0.3 a 1,2).64 L’analisi secondaria dei pazienti con CVA o TIA entro 30 giorni dall’arruolamento nello studio CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) che ha confrontato la doppia terapia antipiastrinica con l’aspirina ha mostrato solo una tendenza verso tassi più bassi di eventi cerebrovascolari ricorrenti (4,9% vs. 6.1%; 95% CI, da 0,62 a 1,03).65 Il beneficio inconcludente e il maggior rischio di sanguinamento associato alla terapia con clopidogrel e aspirina, soprattutto tra gli anziani, hanno attenuato l’entusiasmo inizialmente associato a questa terapia.
L’efficacia della combinazione di aspirina e dipiridamolo per prevenire l’ictus ricorrente è stata studiata nello European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 e nello European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT).66,67 ESPS-2 ha randomizzato 6602 pazienti con un TIA o un CVA entro 90 giorni dall’arruolamento in un disegno fattoriale 2 × 2 al trattamento con placebo, aspirina da sola (50 mg al giorno), dipiridamolo da solo o una combinazione di aspirina e dipiridamolo. Durante un follow-up di 2 anni, il tasso di ictus ricorrente era 15,8% nel gruppo placebo, 12,9% nel gruppo aspirina-solo, 13,2% nel gruppo dipiridamolo-solo e 9,9% nel gruppo che riceve la terapia di combinazione; la differenza tra tutti e quattro i gruppi ha raggiunto la significatività statistica (P < .001). Il rischio di ictus ricorrente è stato ridotto del 18% con la terapia con aspirina rispetto al placebo (P = .013), 16,3% con dipiridamolo (P = .039) e 37% con la terapia combinata (P < .001). La terapia combinata ha ridotto il rischio relativo di ictus del 23,1% rispetto alla sola aspirina (P = .006) e del 24,7% rispetto al dipiridamolo da solo (P = .002). La doppia terapia è stata associata a tassi più elevati di emorragie e mal di testa legati al dipiridamolo. Quest’ultimo effetto collaterale ha costantemente limitato l’uso del dipiridamolo nella pratica generale. I pazienti arruolati nei bracci di dipiridamolo avevano molte più probabilità di interrompere il farmaco rispetto a quelli nei bracci di aspirina o placebo, e l’8% dei pazienti trattati con dipiridamolo ha interrotto la terapia a causa del mal di testa.
ESPRIT ha arruolato pazienti che avevano un evento cerebrovascolare di presunta origine arteriosa, anche se solo il 10% aveva una stenosi superiore al 50% in una o entrambe le arterie carotidi. Mentre la terapia combinata era efficace nel ridurre l’endpoint combinato di eventi vascolari, i tassi di ictus ricorrente non erano statisticamente diversi (7% vs. 8,4%; 95% CI, 0,64 a 1,1). Un’alta percentuale di pazienti in terapia combinata non è stata in grado di continuare la terapia a causa del mal di testa indotto dal dipiridamolo: dopo 5 anni di follow-up, solo il 66% dei pazienti nel braccio della terapia combinata è stato in grado di continuare la terapia rispetto all’84% nel braccio dell’aspirina da sola. I risultati deludenti della terapia combinata dipiridamolo e aspirina nella prevenzione secondaria sono stati ulteriormente rafforzati dallo studio PRoFESS. Questo studio ha arruolato 20.332 pazienti con precedente ictus e li ha randomizzati a dipiridamolo a rilascio prolungato (200 mg) e aspirina (25 mg) o alla monoterapia con clopidogrel.68 Dopo 2,5 anni di follow-up, il 9% dei pazienti sottoposti a terapia combinata ha avuto un altro ictus, un evento che si è verificato nell’8,8% dei pazienti trattati con clopidogrel (HR, 1,01; 95% CI, da 0,92 a 1,11); la terapia combinata aveva anche una maggiore probabilità di provocare un sanguinamento maggiore (4.1% vs. 3,6%; HR 1,16; 95% CI, da 1,00 a 1,32).
Rispetto alla monoterapia, l’esperienza cumulativa con la doppia terapia antiaggregante-aspirina e clopidogrel o aspirina e dipiridamolo-indica una riduzione significativa dell’ictus ricorrente, dal 5.0% al 3,3% (RR, 0,67; 95% CI, 0,49 a 0,93).69 Questo beneficio è venuto al costo di una tendenza all’aumento dei tassi di sanguinamento maggiore, che si è verificato nello 0,9% dei pazienti sottoposti a doppia terapia contro lo 0,4% in quelli trattati con monoterapia (RR, 2,09; 95% CI, 0,86 a 5,06).
I dati su altri agenti antipiastrinici sono meno robusti. Nello studio Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke (CSPS)-2, il cilostazolo ha ridotto il rischio di ictus ricorrente (HR, 0,74; 95% CI, da 0,56 a 0,98) e ha causato meno sanguinamento dell’aspirina. Il terutroban, un antagonista del recettore del trombossano A2, non ha mostrato superiorità rispetto all’aspirina nella prevenzione degli eventi ischemici cerebrali ricorrenti.70 Altri agenti antipiastrinici, come il prasugrel e il ticagrelor, sono stati notati per avere maggiori rischi di sanguinamento e il loro ruolo nella gestione della malattia carotidea non è stato definito. Tuttavia, la questione della resistenza al clopidogrel nei pazienti con inibizione farmacologica del citocromo P450 o dei suoi polimorfismi genetici apre la porta ad altri agenti antipiastrinici più potenti con profili di sicurezza più favorevoli.
Il ruolo degli antagonisti della vitamina K nella prevenzione secondaria dell’ictus di origine arteriosa è stato esaminato nello Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) e in ESPRIT.71,72 Questi studi hanno stabilito in modo convincente che la terapia con warfarin non fornisce alcun beneficio, indipendentemente dall’intensità dell’anticoagulazione, e aumenta il rischio di emorragia intracranica. Il Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) per confrontare la terapia con warfarin e aspirina in pazienti con ictus recente ha incluso un sottogruppo di pazienti con malattia carotidea. Sebbene questo studio abbia escluso i pazienti qualificati per la rivascolarizzazione, il warfarin non è risultato superiore all’aspirina durante un ciclo di terapia di 2 anni.73 Le attuali linee guida della società raccomandano la monoterapia con aspirina (da 75 a 325 mg), la monoterapia con clopidogrel o la terapia con aspirina e dipiridamolo per pazienti sintomatici con malattia carotidea (classe I, livello di prova B).20