FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Pramipexolo è un agonista della dopamina non-ergot con alta specificità relativa in vitro e piena attività intrinseca alla sottofamiglia D2 dei recettori della dopamina, legandosi con maggiore affinità al D3 che ai sottotipi del recettore D2 o D4.
Malattia di Parkinson
Il preciso meccanismo d’azione del pramipexolo come trattamento della malattia di Parkinson è sconosciuto, anche se si ritiene che sia legato alla sua capacità di stimolare i recettori della dopamina nello striato. Questa conclusione è supportata da studi elettrofisiologici su animali che hanno dimostrato che il pramipexolo influenza i tassi di accensione dei neuroni striatali attraverso l’attivazione dei recettori della dopamina nello striato e nella substantia nigra, il sito dei neuroni che inviano proiezioni allo striato. La rilevanza del legame dei recettori D3 nella malattia di Parkinson è sconosciuta.
Sindrome delle gambe senza riposo (RLS)
Il meccanismo preciso di azione delle compresse MIRAPEX come trattamento per la RLS è sconosciuto. Anche se la fisiopatologia della RLS è in gran parte sconosciuta, l’evidenza neurofarmacologica suggerisce un coinvolgimento primario del sistema dopaminergico. Studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) suggeriscono che una lieve disfunzione dopaminergica presinaptica striatale può essere coinvolta nella patogenesi della RLS.
Farmacodinamica
L’effetto del pramipexolo sull’intervallo QT dell’ECG è stato studiato in uno studio clinico in 60 volontari sani di sesso maschile e femminile. Tutti i soggetti hanno iniziato il trattamento con 0,375 mg di compresse a rilascio prolungato di pramipexolo somministrate una volta al giorno, e sono stati titolati ogni 3 giorni a 2,25 mg e 4,5 mg al giorno, un tasso di titolazione più rapido di quello raccomandato in etichetta. Non è stato osservato alcun effetto legato alla dose o all’esposizione sugli intervalli QT medi; tuttavia, lo studio non aveva una valutazione valida della sensibilità del test. L’effetto del pramipexolo sugli intervalli QTc a esposizioni più elevate raggiunte sia a causa di interazioni farmacologiche (ad es,
Anche se i valori medi sono rimasti entro i normali intervalli di riferimento per tutto lo studio, la pressione sanguigna sistolica (SBP), la pressione sanguigna diastolica (DBP) e la frequenza delle pulsazioni in posizione supina per i soggetti trattati con pramipexolo sono generalmente aumentate durante la fase di up-titolazione rapida, rispettivamente di 10 mmHg, 7 mmHg e 10 bpm in più rispetto al placebo. SBP, DBP e frequenza delle pulsazioni più elevate rispetto al placebo sono state mantenute fino a quando le dosi di pramipexolo sono state rastremate; i valori dell’ultimo giorno di rastrellamento erano generalmente simili ai valori basali. Tali effetti non sono stati osservati in studi clinici con pazienti con malattia di Parkinson, che sono stati titolati secondo le raccomandazioni dell’etichetta.
Farmacocinetica
Pramipexolo mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosaggio clinico. La sua emivita terminale è di circa 8 ore in giovani volontari sani e di circa 12 ore in volontari anziani. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 2 giorni dal dosaggio.
Assorbimento
Il pramipexolo viene assorbito rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione in circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta del pramipexolo è superiore al 90%, indicando che è ben assorbito e subisce poco metabolismo presistemico. Il cibo non influisce sull’entità dell’assorbimento del pramipexolo, anche se il tempo di massima concentrazione plasmatica (Tmax) è aumentato di circa 1 ora quando il farmaco viene assunto con un pasto.
Distribuzione
Il pramipexolo è ampiamente distribuito, avendo un volume di distribuzione di circa 500 L (coefficiente di variazione =20%). È legato per circa il 15% alle proteine plasmatiche. Il pramipexolo si distribuisce nei globuli rossi come indicato da un rapporto eritrociti/plasma di circa 2.
Metabolismo
Il pramipexolo viene metabolizzato solo in misura trascurabile (<10%). Nessun metabolita attivo specifico è stato identificato nel plasma umano o nelle urine.
Eliminazione
L’escrezione urinaria è la via principale di eliminazione del pramipexolo, con il 90% di una dose di pramipexolo recuperata nelle urine, quasi tutta come farmaco invariato. La clearance renale del pramipexolo è di circa 400 mL/min (CV=25%), circa tre volte superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Pertanto, il pramipexolo viene secreto dai tubuli renali, probabilmente dal sistema di trasporto dei cationi organici.
Farmacocinetica in popolazioni specifiche
Perché la terapia con le compresse di MIRAPEX viene iniziata ad una bassa dose e gradualmente titolata verso l’alto in base alla tollerabilità clinica per ottenere l’effetto terapeutico ottimale, non è necessario un aggiustamento della dose iniziale basato su sesso, peso, razza o età. Tuttavia, l’insufficienza renale, che può causare una grande diminuzione della capacità di eliminare il pramipexolo, può rendere necessario un aggiustamento del dosaggio.
Gender
La clearance del pramipexolo è circa il 30% più bassa nelle donne che negli uomini, ma questa differenza può essere spiegata dalle differenze nel peso corporeo. Non c’è differenza nell’emivita tra maschi e femmine.
Età
La clearance del pramipexolo diminuisce con l’età poiché l’emivita e la clearance sono circa il 40% più lunghe e il 30% più basse, rispettivamente, negli anziani (di 65 anni o più) rispetto ai giovani volontari sani (di età inferiore ai 40 anni). Questa differenza è molto probabilmente dovuta alla riduzione della funzione renale con l’età, poiché la clearance del pramipexolo è correlata alla funzione renale, misurata dalla clearance della creatinina.
Ragazza
Non sono state identificate differenze razziali nel metabolismo e nell’eliminazione.
Pazienti affetti dal morbo di Parkinson
Un confronto incrociato dei dati suggerisce che la clearance del pramipexolo può essere ridotta di circa il 30% nei pazienti affetti dal morbo di Parkinson rispetto ai volontari anziani sani. La ragione di questa differenza sembra essere una ridotta funzione renale nei pazienti con malattia di Parkinson, che può essere collegata al loro peggior stato di salute generale. La farmacocinetica del pramipexolo era comparabile tra i pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale e avanzata.
Pazienti con sindrome delle gambe senza riposo
Un confronto incrociato dei dati suggerisce che il profilo farmacocinetico del pramipexolo somministrato una volta al giorno nei pazienti RLS è simile al profilo farmacocinetico del pramipexolo nei volontari sani.
Malattia epatica
L’influenza dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica del pramipexolo non è stata valutata. Poiché circa il 90% della dose recuperata viene escreta nelle urine come farmaco invariato, non ci si aspetta che l’insufficienza epatica abbia un effetto significativo sull’eliminazione del pramipexolo.
Inadeguatezza renale
La clearance del pramipexolo era circa il 75% inferiore nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina circa 20 mL/min) e circa il 60% inferiore nei pazienti con insufficienza moderata (clearance della creatinina circa 40 mL/min) rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con vari gradi di insufficienza renale, la clearance del pramipexolo è ben correlata alla clearance della creatinina. Pertanto, la clearance della creatinina può essere utilizzata come predittore dell’entità della diminuzione della clearance del pramipexolo.
Interazioni farmacologiche
Carbidopa/Levodopa
Carbidopa/levodopa non ha influenzato la farmacocinetica del pramipexolo in volontari sani (N=10). Il pramipexolo non ha alterato l’entità dell’assorbimento (AUC) o l’eliminazione della carbidopa/levodopa, sebbene abbia causato un aumento della Cmax della levodopa di circa il 40% e una diminuzione del Tmax da 2,5 a 0,5 ore.
Selegilina
In volontari sani (N=11), la selegilina non ha influenzato la farmacocinetica del pramipexolo.
Amantadina
Le analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che l’amantadina può diminuire leggermente la clearance orale del pramipexolo.
Cimetidina
La cimetidina, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di basi organiche attraverso il sistema di trasporto cationico, ha causato un aumento del 50% dell’AUC del pramipexolo e un aumento del 40% dell’emivita (N=12).
Probenecid
Probenecid, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di acidi organici attraverso il trasportatore anionico, non ha influenzato sensibilmente la farmacocinetica del pramipexolo (N=12).
Altri farmaci eliminati attraverso la secrezione renale
L’analisi farmacocinetica della popolazione suggerisce che la co-somministrazione di farmaci che sono secreti dal sistema di trasporto cationico (ad es, cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamterene, verapamil, chinidina e chinino) diminuisce la clearance orale del pramipexolo di circa il 20%, mentre quelli secreti dal sistema di trasporto anionico (per esempio, cefalosporine, penicilline, indometacina, idroclorotiazide e clorpropamide) hanno probabilmente poco effetto sulla clearance orale del pramipexolo. Altri noti substrati e/o inibitori del trasporto di cationi organici (per esempio, cisplatino e procainamide) possono anche diminuire la clearance del pramipexolo.
Interazioni con il citocromo P450
Non ci si aspetta che gli inibitori degli enzimi del citocromo P450 influenzino l’eliminazione del pramipexolo perché il pramipexolo non è metabolizzato in modo apprezzabile da questi enzimi in vivo o in vitro. Il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4. L’inibizione del CYP2D6 è stata osservata con un Ki apparente di 30 μM, indicando che il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP alle concentrazioni plasmatiche osservate dopo la dose clinica di 4,5 mg/giorno (1,5 mg TID).
Tossicologia E/O Farmacologia Animale
Patologia della retina nei ratti
Sono stati osservati cambiamenti patologici (degenerazione e perdita di cellule fotorecettrici) nella retina di ratti albini nello studio di cancerogenicità di 2 anni con pramipexolo. Questi risultati sono stati osservati per la prima volta durante la settimana 76 e sono stati dose-dipendenti negli animali che ricevevano 2 o 8 mg/kg/giorno (AUC plasmatiche pari a 2,5 e 12,5 volte quelle degli esseri umani al MRHD). In uno studio simile su ratti pigmentati con 2 anni di esposizione al pramipexolo a 2 o 8 mg/kg/die, la degenerazione retinica non è stata osservata. Gli animali a cui è stato somministrato il farmaco avevano un assottigliamento nello strato nucleare esterno della retina che era solo leggermente maggiore (mediante analisi morfometrica) di quello visto nei ratti di controllo.
Studi investigativi hanno dimostrato che il pramipexolo ha ridotto il tasso di spargimento del disco dalle cellule del bastoncello fotorecettore della retina nei ratti albini, che era associato a una maggiore sensibilità agli effetti dannosi della luce. In uno studio comparativo, la degenerazione e la perdita di cellule fotorecettrici si sono verificate nei ratti albini dopo 13 settimane di trattamento con 25 mg/kg/giorno di pramipexolo (54 volte l’MRHD su base mg/m2) e luce costante (100 lux), ma non nei ratti pigmentati esposti alla stessa dose e a intensità di luce più elevate (500 lux). Pertanto, la retina dei ratti albini è considerata unicamente sensibile agli effetti dannosi del pramipexolo e della luce. Cambiamenti simili nella retina non si sono verificati in uno studio di carcinogenicità di 2 anni in topi albini trattati con 0,3, 2 o 10 mg/kg/giorno (0,3, 2,2 e 11 volte l’MRHD su base mg/m2). Anche la valutazione delle retine delle scimmie a cui sono stati somministrati 0,1, 0,5 o 2,0 mg/kg/giorno di pramipexolo (0,4, 2,2 e 8,6 volte l’MRHD su base mg/m2) per 12 mesi e dei minipig somministrati 0,3, 1 o 5 mg/kg/giorno di pramipexolo per 13 settimane non ha rilevato cambiamenti.
Il potenziale significato di questo effetto negli esseri umani non è stato stabilito, ma non può essere trascurato perché l’interruzione di un meccanismo che è universalmente presente nei vertebrati (ad es,
Lesioni fibro-ossee proliferative nei topi
Un’aumentata incidenza di lesioni fibro-ossee proliferative si è verificata nei femori di topi femmina trattati per 2 anni con 0,3, 2,0, o 10 mg/kg/giorno (0,3, 2,2, e 11 volte il MRHD su una base di mg/m2). Lesioni simili non sono state osservate in topi o ratti maschi e scimmie di entrambi i sessi trattati cronicamente con pramipexolo. Il significato di questa lesione per gli esseri umani non è noto.
Studi clinici
Malattia di Parkinson
L’efficacia delle compresse di MIRAPEX nel trattamento della malattia di Parkinson è stata valutata in un programma multinazionale di sviluppo del farmaco che consiste in sette studi randomizzati e controllati. Tre sono stati condotti su pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale che non ricevevano levodopa concomitante, e quattro sono stati condotti su pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata che ricevevano levodopa concomitante. Tra questi sette studi, tre studi forniscono la prova più convincente dell’efficacia del pramipexolo nella gestione dei pazienti con malattia di Parkinson che ricevevano e non ricevevano levodopa concomitante. Due di questi tre studi hanno arruolato pazienti con malattia di Parkinson precoce (che non ricevevano levodopa), e uno ha arruolato pazienti con malattia di Parkinson avanzata che ricevevano dosi massime tollerate di levodopa.
In tutti gli studi, la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), o una o più delle sue sottoparti, è servita come misura di valutazione dell’esito primario. La UPDRS è una scala di valutazione in quattro parti, composta da più elementi, destinata a valutare la mentalità (parte I), le attività della vita quotidiana (ADL) (parte II), le prestazioni motorie (parte III) e le complicazioni della terapia (parte IV).
La parte II della UPDRS contiene 13 domande relative alle ADL, che vengono valutate da 0 (normale) a 4 (massima gravità) per un punteggio massimo (peggiore) di 52. La parte III dell’UPDRS contiene 27 domande (per 14 item) e viene valutata come descritto per la parte II. È progettata per valutare la gravità dei risultati motori cardinali nei pazienti con malattia di Parkinson (ad es, tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale, ecc.), con punteggio per diverse regioni del corpo, e ha un punteggio massimo (peggiore) di 108.
Studi su pazienti con malattia di Parkinson precoce
I pazienti (N=599) nei due studi sulla malattia di Parkinson precoce avevano una durata media della malattia di 2 anni, un’esposizione limitata o nulla alla levodopa (generalmente nessuna nei 6 mesi precedenti), e non sperimentavano il fenomeno “on-off” e la discinesia caratteristica delle fasi successive della malattia.
Uno dei due studi iniziali sulla malattia di Parkinson (N=335) era uno studio parallelo, in doppio cieco e controllato con placebo, consistente in un periodo di 7 settimane di dose-escalation e un periodo di mantenimento di 6 mesi. I pazienti potevano essere sotto selegilina, anticolinergici o entrambi, ma non potevano essere sotto levodopa o amantadina. I pazienti sono stati randomizzati a MIRAPEX compresse o placebo. I pazienti trattati con MIRAPEX compresse avevano una dose giornaliera iniziale di 0,375 mg e sono stati titolati fino a una dose massima tollerata, ma non superiore a 4,5 mg/giorno in tre dosi divise. Alla fine del periodo di mantenimento di 6 mesi, il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte II (ADL) è stato di 1,9 nel gruppo che ha ricevuto le compresse MIRAPEX e di -0,4 nel gruppo placebo, una differenza statisticamente significativa. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte III è stato di 5,0 nel gruppo che ha ricevuto le compresse MIRAPEX e -0,8 nel gruppo placebo, una differenza anche questa statisticamente significativa. Una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a favore di MIRAPEX compresse è stata osservata a partire dalla settimana 2 dell’UPDRS parte II (dose massima 0,75 mg/die) e alla settimana 3 dell’UPDRS parte III (dose massima 1,5 mg/die).
Il secondo studio precoce sul morbo di Parkinson (N=264) era uno studio parallelo in doppio cieco, controllato con placebo, consistente in un periodo di 6 settimane di dose-escalation e un periodo di mantenimento di 4 settimane. I pazienti potevano essere sotto selegilina, anticolinergici, amantadina, o qualsiasi combinazione di questi, ma non potevano essere sotto prodotti di levodopa. I pazienti sono stati randomizzati a 1 di 4 dosi fisse di compresse MIRAPEX (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg, o 6,0 mg al giorno) o placebo. Alla fine del periodo di mantenimento di 4 settimane, il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte II era 1,8 nei pazienti trattati con compresse MIRAPEX, indipendentemente dal gruppo di dosaggio assegnato, e 0,3 nei pazienti trattati con placebo. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte III è stato di 4,2 nei pazienti trattati con compresse MIRAPEX e di 0,6 nei pazienti trattati con placebo. Non è stata dimostrata alcuna relazione dose-risposta. Le differenze tra i trattamenti su entrambe le parti dell’UPDRS erano statisticamente significative a favore di MIRAPEX compresse per tutte le dosi.
Non sono state rilevate differenze di efficacia in base all’età o al sesso. C’erano troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l’effetto della razza. I pazienti che ricevevano selegilina o anticolinergici avevano risposte simili ai pazienti che non ricevevano questi farmaci.
Studi in pazienti con malattia di Parkinson avanzata
Nello studio sulla malattia di Parkinson avanzata, le valutazioni primarie erano l’UPDRS e i diari giornalieri che quantificavano la quantità di tempo “on” e “off”.
I pazienti dello studio avanzato sul morbo di Parkinson (N=360) avevano una durata media della malattia di 9 anni, erano stati esposti alla levodopa per lunghi periodi di tempo (in media 8 anni), avevano usato levodopa concomitante durante lo studio e avevano periodi “on-off”.
Lo studio avanzato sul morbo di Parkinson era uno studio parallelo in doppio cieco, controllato con placebo, consistente in un periodo di 7 settimane di incremento della dose e un periodo di mantenimento di 6 mesi. I pazienti erano tutti trattati con prodotti di levodopa concomitanti e potevano essere inoltre in trattamento con selegilina, anticolinergici, amantadina o qualsiasi combinazione. I pazienti trattati con compresse di MIRAPEX avevano una dose iniziale di 0,375 mg/giorno e sono stati titolati fino a una dose massima tollerata, ma non superiore a 4,5 mg/giorno in tre dosi divise. In momenti selezionati durante il periodo di mantenimento di 6 mesi, ai pazienti è stato chiesto di registrare la quantità di tempo “off,” “on,” o “on con discinesia” al giorno per diversi giorni consecutivi. Alla fine del periodo di mantenimento di 6 mesi, il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte II era 2,7 nel gruppo trattato con compresse MIRAPEX e 0,5 nel gruppo placebo, una differenza che era statisticamente significativa. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale UPDRS parte III è stato di 5,6 nel gruppo trattato con le compresse MIRAPEX e di 2,8 nel gruppo placebo, una differenza statisticamente significativa. Una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a favore di MIRAPEX compresse è stata osservata alla settimana 3 dell’UPDRS parte II (dose massima 1,5 mg/giorno) e alla settimana 2 dell’UPDRS parte III (dose massima 0,75 mg/giorno). La riduzione del dosaggio di levodopa era consentita durante questo studio se si sviluppavano discinesie (o allucinazioni); la riduzione del dosaggio di levodopa si è verificata nel 76% dei pazienti trattati con compresse MIRAPEX rispetto al 54% dei pazienti con placebo. In media, la dose di levodopa è stata ridotta del 27%.
Il numero medio di ore “off” al giorno durante il basale era di 6 ore per entrambi i gruppi di trattamento. Durante tutto lo studio, i pazienti trattati con compresse MIRAPEX hanno avuto una media di 4 ore “off” al giorno, mentre i pazienti trattati con placebo hanno continuato a sperimentare 6 ore “off” al giorno.
Non sono state rilevate differenze di efficacia basate sull’età o sul sesso. C’erano troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l’effetto della razza.
Sindrome delle gambe senza riposo
L’efficacia delle compresse MIRAPEX nel trattamento della RLS è stata valutata in un programma multinazionale di sviluppo del farmaco consistente in 4 studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Questo programma ha incluso circa 1000 pazienti con RLS da moderata a grave; i pazienti con RLS secondaria ad altre condizioni (ad esempio, gravidanza, insufficienza renale e anemia) sono stati esclusi. A tutti i pazienti sono state somministrate compresse di MIRAPEX (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, o 0,75 mg) o placebo una volta al giorno 2-3 ore prima di andare a letto. Nei 4 studi, la durata media della RLS era di 4,6 anni (da 0 a 56 anni), l’età media era di circa 55 anni (da 18 a 81 anni) e circa il 66,6% erano donne.
I criteri diagnostici chiave per la RLS sono: un impulso a muovere le gambe di solito accompagnato o causato da sensazioni scomode e sgradevoli alle gambe; i sintomi iniziano o peggiorano durante i periodi di riposo o di inattività come stare sdraiati o seduti; i sintomi sono parzialmente o totalmente alleviati dal movimento come camminare o allungarsi almeno fino a quando l’attività continua; e i sintomi sono peggiori o si verificano solo di sera o di notte. La difficoltà ad addormentarsi può essere spesso associata ai sintomi della RLS.
Le due misure di risultato utilizzate per valutare l’effetto del trattamento erano la International RLS Rating Scale (IRLS Scale) e una valutazione Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I). La scala IRLS contiene 10 elementi progettati per valutare la gravità dei sintomi sensoriali e motori, i disturbi del sonno, la sonnolenza diurna, e l’impatto sulle attività della vita quotidiana e l’umore associati alla RLS. L’intervallo dei punteggi è da 0 a 40, con 0 come assenza di sintomi RLS e 40 come sintomi più gravi. Il CGI-I è progettato per valutare il progresso clinico (miglioramento globale) su una scala a 7 punti.
Nello studio 1, dosi fisse di compresse MIRAPEX sono state confrontate con il placebo in uno studio della durata di 12 settimane. Un totale di 344 pazienti sono stati randomizzati equamente ai 4 gruppi di trattamento. I pazienti trattati con MIRAPEX compresse (n=254) avevano una dose iniziale di 0,125 mg/giorno e sono stati titolati a una delle tre dosi randomizzate (0,25, 0,5, 0,75 mg/giorno) nelle prime tre settimane dello studio. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale della scala IRLS e la percentuale di rispondenti CGI-I per ciascuno dei gruppi di trattamento delle compresse MIRAPEX rispetto al placebo sono riassunti nella tabella 8. Tutti i gruppi di trattamento hanno raggiunto una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo per entrambi gli endpoint. Non c’è stata una chiara evidenza di una dose-risposta tra i 3 gruppi di dosaggio randomizzati.
Tabella 8 Variazioni medie dal basale alla settimana 12 nel punteggio IRLS e CGI-I (Studio 1)
| MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0.5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Totale | Placebo | |
| No. Pazienti | 88 | 79 | 87 | 254 | 85 |
| Punteggio IRLS | -13.1 | -13.4 | -14.4 | -13.6 | -9.4 |
| CGI-I responders* | 74.7% | 67.9% | 72.9% | 72.0% | 51.2% |
| *Risponditori CGI-I = “molto migliorato” e “molto migliorato” | |||||
Lo studio 2 era uno studio randomizzato con sospensione, progettato per dimostrare l’efficacia sostenuta del pramipexolo per il trattamento della RLS dopo un periodo di sei mesi. I pazienti affetti da RLS che hanno risposto al trattamento con compresse MIRAPEX in una precedente fase di trattamento in aperto di 6 mesi (definiti come aventi una valutazione CGI-I di “molto migliorato” o “molto migliorato” rispetto al basale e un punteggio IRLS di 15 o inferiore) sono stati randomizzati a ricevere un trattamento attivo continuato (n=78) o placebo (n=69) per 12 settimane. L’endpoint primario di questo studio era il tempo al fallimento del trattamento, definito come qualsiasi peggioramento del punteggio CGI-I insieme a un punteggio totale della scala IRLS superiore a 15.
Nei pazienti che avevano risposto al trattamento di 6 mesi in etichetta aperta con compresse MIRAPEX, la somministrazione di placebo ha portato a un rapido declino delle loro condizioni generali e al ritorno dei loro sintomi RLS. Alla fine del periodo di osservazione di 12 settimane, l’85% dei pazienti trattati con placebo aveva fallito il trattamento, rispetto al 21% trattato con pramipexolo in cieco, una differenza che era altamente statisticamente significativa. La maggior parte dei fallimenti del trattamento si è verificata entro 10 giorni dalla randomizzazione. Per i pazienti randomizzati, la distribuzione delle dosi è stata: 7 su 0,125 mg, 44 su 0,25 mg, 47 su 0,5 mg e 49 su 0,75 mg.
Lo studio 3 era uno studio di 6 settimane, che confrontava una dose flessibile di compresse MIRAPEX con il placebo. In questo studio, 345 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a MIRAPEX compresse o placebo. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale della scala IRLS è stato di -12 per i pazienti trattati con MIRAPEX e -6 per quelli trattati con placebo. La percentuale dei rispondenti CGI-I era del 63% per i pazienti trattati con MIRAPEX e del 32% per i pazienti trattati con placebo. Le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative per entrambe le misure di risultato. Per i pazienti randomizzati a MIRAPEX compresse, la distribuzione delle dosi raggiunte è stata: 35 su 0,125 mg, 51 su 0,25 mg, 65 su 0,5 mg e 69 su 0,75 mg.
Lo studio 4 era uno studio di 3 settimane, che confrontava 4 dosi fisse di compresse MIRAPEX, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg, con il placebo. Circa 20 pazienti sono stati randomizzati a ciascuno dei 5 gruppi di dosaggio. Il miglioramento medio dal basale sul punteggio totale della scala IRLS e la percentuale di rispondenti CGI-I per ciascuno dei gruppi di trattamento delle compresse MIRAPEX rispetto al placebo sono riassunti nella tabella 9. In questo studio, il gruppo di dosaggio da 0,125 mg non era significativamente diverso dal placebo. In media, il gruppo di dosaggio da 0,5 mg ha ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo di dosaggio da 0,25 mg, ma non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi di dosaggio da 0,5 mg e 0,75 mg.
Tabella 9 Variazioni medie dal basale alla settimana 3 nel punteggio IRLS e CGI-I (Studio 4)
| MIRAPEX 0.125 mg | MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0.5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Totale | Placebo | ||
| No. Pazienti | 21 | 22 | 22 | 21 | 86 | 21 | |
| Punteggio IRLS | -11.7 | -15.3 | -17.6 | -15.2 | -15.0 | -6.2 | |
| CGI-I responders* | 61.9% | 68.2% | 86.4% | 85.7% | 75.6% | 42.9% | |
| *Risponditori CGI-I = “molto migliorati” e “molto migliorati” | |||||||
Non sono state rilevate differenze di efficacia in base all’età o al sesso. C’erano troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l’effetto della razza.