Il piccolo nucleo soprachiasmatico (SCN) dell’ipotalamo svolge un ruolo centrale nella programmazione quotidiana delle funzioni organismiche, regolando giorno per giorno le oscillazioni del milieu interno e sincronizzandole ai cicli mutevoli del giorno e della notte e dello stato del corpo. Questo orologio biologico guida l’espressione quotidiana di funzioni omeostatiche vitali diverse come l’alimentazione, il bere, la temperatura corporea e la secrezione di neuro-ormoni. Organizza in modo adattivo queste funzioni corporee in oscillazioni di quasi 24 ore chiamate ritmi circadiani. Il SCN impone l’ordine temporale 1) attraverso la generazione di segnali di uscita che trasmettono informazioni sull’ora del giorno, e 2) attraverso la regolazione della propria sensibilità ai segnali in entrata che regolano i tempi dell’orologio. Ciascuna di queste proprietà, derivate dalla base temporale del pacemaker endogeno del SCN di quasi 24 ore, persiste quando il SCN è mantenuto in una fetta di cervello ipotalamico in vitro. Esperimenti di registrazione di singole unità dimostrano un picco spontaneo nell’attività elettrica dell’insieme dei neuroni SCN vicino a mezzogiorno. Utilizzando questo tempo di picco come un “impulso” dell’orologio, abbiamo caratterizzato una serie di domini temporali, o finestre di sensibilità, in cui il SCN limita la propria sensibilità a stimoli che sono in grado di regolare la fase dell’orologio. Il peptide attivante l’adenilciclasi ipofisaria (PACAP) e il cAMP comprendono agenti che azzerano la fase dell’orologio durante il dominio temporale del giorno; sia il PACAP che gli analoghi del cAMP permeabili alla membrana causano avanzamenti di fase solo se applicati durante il giorno. In diretto contrasto con PACAP e cAMP, gli analoghi dell’acetilcolina e del cGMP fanno avanzare la fase dell’orologio solo se applicati durante la notte. La sensibilità alla luce e al glutammato è concomitante alla sensibilità all’acetilcolina e al cGMP. Luce e glutammato causare ritardi di fase nella prima notte, agendo attraverso l’elevazione del Ca2 + intracellulare, mediata dall’attivazione di un recettore neuronale rianodina. Nella tarda notte, la luce e il glutammato utilizzano un meccanismo mediato da cGMP per indurre anticipi di fase. Infine, i domini crepuscolari, o il crepuscolo e l’alba, sono caratterizzati dalla sensibilità all’azzeramento di fase da parte dell’ormone pineale, la melatonina, che agisce attraverso la proteina chinasi C. I nostri risultati indicano che i cancelli per l’azzeramento di fase sia diurno che notturno si trovano oltre il livello dei recettori di membrana; essi puntano a un gating critico all’interno della cellula, a valle dei secondi messaggeri. I modelli mutevoli di sensibilità in vitro dimostrano che l’orologio circadiano controlla più cancelli molecolari a livello intracellulare, per assicurare che siano selettivamente aperti in modo permissivo solo in punti specifici del ciclo circadiano. Discernere i meccanismi molecolari che generano questi cambiamenti è fondamentale per comprendere il ruolo integrativo e regolatore del SCN nel controllo ipotalamico dei ritmi organismici.