Heading

System JAK-STAT składa się z trzech głównych komponentów: (1) receptora (zielony), który przenika przez błonę komórkową; (2) kinazy Janusa (JAK) (żółty), która jest związana z receptorem, oraz; (3) transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT) (niebieski), który przenosi sygnał do jądra i DNA. Czerwone kropki to fosforany. Po związaniu się cytokiny z receptorem, JAK dodaje fosforan do receptora (fosforyluje go). Przyciąga to białka STAT, które są również fosforylowane i łączą się ze sobą, tworząc parę (dimer). Dimer przemieszcza się do jądra, wiąże się z DNA i powoduje transkrypcję genów. Enzymy, które dodają grupy fosforanowe, nazywane są kinazami białkowymi.

Ponieważ członkowie rodzin receptorów cytokinowych typu I i typu II nie posiadają katalitycznej aktywności kinazowej, polegają na rodzinie kinaz tyrozynowych JAK w celu fosforylacji i aktywacji białek uczestniczących w ich szlakach transdukcji sygnału. Receptory istnieją jako sparowane polipeptydy, wykazując w ten sposób dwie wewnątrzkomórkowe domeny przenoszące sygnał.

JAK kojarzą się z bogatym w prolinę regionem w każdej domenie wewnątrzkomórkowej, który przylega do błony komórkowej i jest nazywany regionem box1/box2. Po tym, jak receptor połączy się z odpowiednią cytokiną/ligandem, dochodzi do zmiany konformacji, co zbliża oba JAK do siebie na tyle, że mogą się one wzajemnie fosforylować. Autofosforylacja JAK wywołuje zmianę konformacyjną w nim samym, umożliwiając mu przekazywanie sygnału wewnątrzkomórkowego poprzez dalszą fosforylację i aktywację czynników transkrypcyjnych zwanych STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription lub Signal Transduction And Transcription). Aktywowane STAT odłączają się od receptora i tworzą dimery przed translokacją do jądra komórkowego, gdzie regulują transkrypcję wybranych genów.

Kilka przykładów cząsteczek wykorzystujących szlak sygnałowy JAK/STAT to czynnik stymulujący kolonie, prolaktyna, hormon wzrostu i wiele cytokin.

Znaczenie kliniczneEdit

Inhibitory JAK są opracowywane do leczenia łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, reumatoidalnego zapalenia stawów, rumienia wielopostaciowego, łysienia, zasadniczej trombocytemii, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, metaplazji mieloidalnej z mielofibrozą i bielactwa. Przykładami są tofacitinib, baricitinib, upadacitinib i filgotinib (GLPG0634), ten ostatni jest obecnie opracowywany przez belgijską firmę Galapagos.

W 2014 r. naukowcy odkryli, że doustne inhibitory JAK, podawane doustnie, mogą przywrócić wzrost włosów u niektórych uczestników, a stosowane na skórę skutecznie promowały wzrost włosów.