Niska częstość występowania tego zespołu jest często związana z istotną glikolityczną rolą aldolazy A wraz z jej wyłączną ekspresją we krwi i mięśniach szkieletowych. Wczesna zależność rozwojowa i konstytutywna funkcja zapobiega poważnym mutacjom w udanych zarodkach. Rzadka dokumentacja uniemożliwia zatem wyraźne uogólnienie objawów i przyczyn. Jednak pięć przypadków zostało dobrze opisanych. Niedobór ALDOA jest diagnozowany poprzez zmniejszoną aktywność enzymatyczną aldoA, jednak zarówno odpowiedź fizjologiczna, jak i podstawowe przyczyny różnią się.
| Rodzaj etniczny | Mutacja | Konsubstynencja | Primary Symptoms |
|---|---|---|---|
| Canadian Jewish | Unknown | Yes | Cechy dysmorficzne, Niedokrwistość hemolityczna, Podwyższony poziom glikogenu wątrobowego, Opóźniony wzrost i rozwój |
| Japończycy | Nieznana | Prawdopodobne | Niedokrwistość hemolityczna, Hiperbilirubinemia noworodkowa, Hepatomegalia, Splenomegalia |
| Japończycy | 386 A:G (Asp128Gly) | Prawdopodobnie | Niedokrwistość hemolityczna, Hepatomegalia, Splenomegalia |
| Niemiecki | 619 G:A (Glu206Lys) | Nie | Niedokrwistość hemolityczna, Rabdomioliza, Hiperbilirubinemia, Zahamowanie wzrostu i rozwoju |
| Sycylijski | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | Nie | Niedokrwistość hemolityczna, Piropoikilocytoza, Hiperkaliemia, Żółtaczka, Rabdomioliza, Częste zakażenia |
AnemiaEdit
Patologie związane z krwią występują u wszystkich pacjentów. Typowo rozpoznawana po urodzeniu, wrodzona nieferocytarna niedokrwistość hemolityczna charakteryzuje się przedwczesnym niszczeniem czerwonych krwinek bez widocznych nieprawidłowości w ich kształcie. Zależność erytrocytów od glikolizy beztlenowej dla homeostazy ATP powoduje, że zaburzenie tego szlaku skutkuje zaburzeniem procesów komórkowych, w tym elektrostatycznych gradientów błonowych (typowo utrzymywanych przez transportery o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym), co ostatecznie prowadzi do niestabilności błon i lizy.
Ta skrócona żywotność erytrocytów i zwiększone niszczenie łączy się z hiperbilirubinemią, która często przedstawia się jako żółtaczka w nagromadzeniu bilirubiny przez nadmierny rozpad hemoglobiny. Innym efektem ubocznym rozpadu komórek zarówno w postaci hemolizy jak i rabdomiolizy jest nadmierne stężenie w osoczu elektrolitów takich jak potas. Może to prowadzić do hiperkaliemii, potencjalnie budzącej duże obawy kardiologiczne.
Glikoliza wytwarza również 2,3-difosfoglicerynian wymagany do modulowania powinowactwa hemoglobiny do tlenu (synteza 2,3-bisfosfoglicerynianu). W ten sposób dysregulacja glikolizy jest również zaangażowana w funkcjonalną dystrybucję tlenu, co może prowadzić do niedotlenienia narządów. Złożony wzór dla tego metabolitu jest sugerowany z rozbieżności w wynikach. Jeden japoński pacjent miał podwyższony poziom, podczas gdy oryginalny żydowski kanadyjski chłopiec miał poniżej średniej koncentracji.
Metabolizm glukozy również łączy się nierozerwalnie ze szlakiem fosforanu pentozy w generowaniu zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADPH) niezbędnego do procesów syntetycznych i zredukowanego glutationu zaangażowanego w ochronę czerwonych krwinek przed uszkodzeniem oksydacyjnym. W szczególności zwiększona akumulacja fruktozo-1,6-bisfosforanu może mieć hamujący wpływ na dehydrogenazę glukozo-6-fosforanową, kluczowy enzym tego szlaku.
Zauważono również nagromadzenie mleczanu u niektórych pacjentów, potencjalnie związane z wzajemną stymulacją kinazy pirogronianowej, kluczowego enzymu w fermentacji kwasu mlekowego.
MiopatiaEdit
W niekontrastujących się pacjentach zaostrzona forma niedoboru adolazy-a przejawia się pogorszeniem stanu mięśni. Jest to często rozpoznawane początkowo poprzez oznaki osłabienia mięśni i nietolerancji wysiłkowej, co sugeruje szybkie zmęczenie mięśni i uszkodzenie, prawdopodobnie bezpośrednio związane z wyczerpaniem ATP. Ten rozpad włókien mięśniowych lub rabdomioliza, może prowadzić do wykrywalnego wzrostu poziomu fosforanu kreatyny we krwi i potencjalnie przesadnej hiperkaliemii.
InneEdit
Opóźniony wzrost i rozwój zauważono u niektórych pacjentów, chociaż nie w pełni wyjaśnione, może to być ogólnie związane z trudnościami fizjologicznymi implikowanymi przez błędy metabolizmu energetycznego. W szczególności upośledzenie neurologiczne było przypuszczalnie związane z dominującą rolą aldolazy A w mózgu podczas rozwoju. Nie zostało to jednak potwierdzone bezpośrednim badaniem kinetyki enzymatycznej.
Podwyższony glikogen wątrobowy w jednym z patentów został zracjonalizowany poprzez akumulację fruktozo-1,6-bisfosforanu prowadzącą do upośledzenia metabolizmu glukozy i zwiększonego przekierowania cukrów heksozowych z tkanek obwodowych. W obrębie wątroby izoforma aldolazy C nie jest zmieniona, dlatego zakłada się, że metabolizm wątrobowy funkcjonuje normalnie i mogą działać procesy kompensacyjne.
Zakłócona odporność została również wskazana, odnosząc się do przewagi lub wyłączności aldolazy A w leukocytach. To było skorelowane z nawracającą infekcją w sycylijskim przypadku.
Ogniskowe zaburzenie metabolizmu energii życiowej uniemożliwiło jak dotąd pełne zbadanie niekatalitycznych perturbacji. Jednak związek ze stabilnością strukturalną błony został implikowany we współwystępowaniu niedoboru aldolazy A i dominującej (łagodnej) dziedzicznej eliptocytozy, spekulatywnie również odnoszącej się do wyczerpania ATP.
.