Dati recenti relativi alle statine
Come cardiologi dobbiamo pensare al monitoraggio della CRP nella prevenzione secondaria? Questi sono già pazienti ad alto rischio; c’è un beneficio incrementale nel misurare la CRP? A gennaio di quest’anno sono usciti 2 nuovi articoli che hanno davvero aggiunto un’importante nuova prospettiva a questa domanda.
Abbiamo eseguito un’analisi prespecificata in PROVE IT/TIMI 22 per determinare quanto del beneficio della terapia con statine fosse attribuibile alla riduzione delle LDL e quanto fosse attribuibile alla riduzione della CRP. Abbiamo esaminato le LDL e la CRP raggiunte a 30 giorni, per consentire la risoluzione della CRP in fase acuta e dare tempo alle statine di avere un effetto stabilizzante sulle LDL. Da 30 giorni in poi, quanto bene abbiamo previsto gli eventi? Coloro che hanno ottenuto loro LDL sotto 70 mg/dL, e circa il 50% dei pazienti ha fatto, hanno avuto un tasso di eventi inferiore. Ma c’è un altro lato della storia. Il 50% dei pazienti ha ottenuto loro CRPs sotto 2 mg/L e 50% erano sopra 2 mg/L a 30 giorni, e quei livelli erano ugualmente predittivi di eventi successivi. Sono gli stessi pazienti o sono pazienti diversi? Eravamo abbastanza sicuri che sarebbero stati pazienti diversi, perché in tutto il lavoro precedente, non c’era praticamente nessuna relazione tra LDL e CRP, e nessuna relazione nel cambiamento in LDL e il cambiamento in CRP. Questo è esattamente ciò che abbiamo trovato. Solo il 3% della varianza nella CRP dei vostri pazienti può essere previsto sulla base del loro LDL. Quindi cosa succede se la CRP scende, ma le LDL no? Quello che abbiamo trovato è una riduzione del 50% degli eventi in questa popolazione. E se l’LDL scende? Abbassare la CRP più fornire più beneficio? La semplice risposta a questa domanda è sì. Circa il 25% non solo ha ottenuto il LDL sotto 70 mg/dL, hanno anche ottenuto la CRP sotto 2 mg/L, e come gruppo questi pazienti hanno fatto sostanzialmente meglio in termini di sopravvivenza libera da eventi a lungo termine. Inoltre, se la CRP scendeva ancora di più, a meno di 1 mg/L, i tassi di eventi erano ancora più bassi.
Il valore predittivo della hsCRP rimane in piedi anche dopo aver aggiustato per età, sesso, stato di fumatore, diabete, ipertensione, obesità, picco di creatina chinasi, classe Killip, rivascolarizzazione precoce e HDL; non cambia nulla. Anche con questi aggiustamenti, la CRP rimane un forte predittore di risultato. Ma una domanda importante rimane. È il farmaco o i livelli? Più potente è una statina, in media, maggiore è la riduzione della CRP; ma per il singolo paziente, questa è una risposta altamente variabile.
Nel PROVE IT/TIMI 22, ciò che è particolarmente interessante è che se il LDL era inferiore a 70 mg/dL e la CRP era inferiore a 2 mg/L, la sopravvivenza era la stessa indipendentemente dal farmaco utilizzato. Lo stesso era vero per le persone con un LDL inferiore a 70 e CRP alti, e in persone con LDL sopra 70 e CRP alti o bassi. In altre parole, ciò che contava non era tanto il farmaco; ciò che contava era se i pazienti raggiungevano o meno il “doppio obiettivo” di ridurre sia le LDL che le CRP. Raggiungere questi doppi obiettivi sembra essere più importante di come ci si arriva. Quando abbiamo aggiustato solo per questi 2 fattori – le LDL e la CRP raggiunte – e abbiamo riesaminato il beneficio complessivo nello studio PROVE IT di atorvastatina 80 mg rispetto a pravastatina 40 mg, l’odds ratio è andato a 1,00; non c’era differenza.
I dati REVERSAL sono apparsi contemporaneamente; gli stessi farmaci sono stati usati, nelle stesse dosi, in pazienti stabili, guardando le misurazioni ultrasoniche intravascolari del volume della placca. Anche questi risultati non hanno mostrato alcuna relazione tra il cambiamento di LDL e il cambiamento di CRP, né con la pravastatina né con l’atorvastatina. Quando l’LDL scende, cerchiamo un rallentamento della progressione della malattia. Come la CRP scende, c’è anche un rallentamento della progressione con una piccola torsione – vale a dire che quando la CRP scende molto, il volume dell’ateroma inizia effettivamente a scendere sotto la linea zero. I ricercatori di REVERSAL hanno fatto un’analisi stratificata simile, come quella che abbiamo fatto in PROVE IT/TIMI 22, guardando se i pazienti hanno finito sopra o sotto i livelli mediani di LDL e CRP. Quando l’LDL e la CRP non sono scesi sotto le loro mediane, c’è stata una progressione di 8 mm3. Quando solo le LDL sono scese sotto la mediana, c’è stata meno progressione. Quando solo la CRP è scesa, c’è stata una certa regressione. E quando entrambi sono scesi, c’era più regressione.
Quello che abbiamo imparato da questi 2 studi è che i pazienti in terapia con statine che raggiungono bassi livelli di CRP hanno migliori risultati clinici a tutti i livelli di LDL raggiunti. I migliori risultati clinici si ottengono tra i pazienti trattati con statine che raggiungono il doppio obiettivo di un LDL inferiore a 70 mg/dL e una CRP inferiore a 2 mg/L. Questo è vero per i pazienti trattati con statine; non sappiamo se questo è vero per i pazienti con altre classi di farmaci. La relazione tra LDL e CRP raggiunta è altamente variabile per i singoli pazienti e non può essere prevista su base clinica. Pertanto, le strategie per prescrivere in modo ottimale ed efficace le statine per ridurre il rischio potrebbero aver bisogno di misurare e monitorare la CRP esattamente nello stesso modo in cui misuriamo e monitoriamo le LDL.
Lo studio JUPITER va oltre, per esaminare i pazienti in prevenzione primaria che normalmente non si qualificano per le statine: persone apparentemente sane con LDL inferiore a 130 e CRP superiore a 2. Stiamo randomizzando questi pazienti alla rosuvastatina o al placebo e osservando gli endpoint clinici a 3 o 4 anni in 15.000 pazienti.