I dati che si accumulano dall’epidemiologia, dalla genetica, dall’epigenetica, dalle neuroscienze di base e dal neuroimaging indicano il neurosviluppo come un momento per stabilire il rischio e la resilienza alla successiva malattia neuropsichiatrica. La divisione storica tra disturbi e disabilità del neurosviluppo infantile e la malattia mentale adulta è sempre più riconosciuta come artificiale. Dal tempo della formulazione di Waddington di un paesaggio epigenetico in cui fattori ereditabili ed esterni modulare lo sviluppo per impostare il palco per la funzione successiva, i risultati correlativi si adattano al modello di una base neurosviluppo per la malattia mentale. I recenti progressi tecnici e sperimentali hanno generato una comprensione più meccanicistica di come le perturbazioni dello sviluppo cerebrale possono provocare la comparsa precoce o tardiva di costellazioni di sintomi comportamentali e cognitivi che definiscono le malattie categoriche. Il campo ha ora determinato alcuni fattori che influenzano il neurosviluppo durante i periodi sensibili e critici, tempi specifici in cui l’input ambientale si combina con la programmazione genetica per influenzare il patterning del cervello, la diversità neuronale, la connettività e, infine, la maturazione funzionale. Il campo rimane un eccitante lavoro in corso, alimentato dal desiderio di passare dalla dimostrazione di correlazione alla comprensione della causalità meccanicistica e poi, in definitiva, alla prevenzione o all’intervento precoce che sfrutta la plasticità del cervello. L’enfasi iniziale su periodi di tempo limitati e critici sta ora cambiando attraverso la ricerca interdisciplinare che ha ridefinito le capacità adattive negli animali e negli esseri umani attraverso trattamenti e interventi.
Il nostro obiettivo nell’organizzare questo numero di Neuropsychopharmacology Reviews è stato quello di fornire agli esperti disciplinari sia i punti salienti sperimentali che le prospettive sull’attuale comprensione dei meccanismi di base del neurosviluppo, l’influenza delle interruzioni dello sviluppo sul cervello infantile e adulto e i disturbi comportamentali, e la promessa emergente di traduzione in trattamenti. Riconosciamo che non c’è spazio sufficiente qui per coprire tutta la letteratura rilevante sul neurosviluppo e la malattia mentale. La nostra speranza è che questo numero generi curiosità e susciti entusiasmo, stimolando così ulteriori ricerche verso una comprensione meccanicistica del neurosviluppo nel contesto della malattia mentale e dei disturbi del neurosviluppo.
Il numero inizia con quattro articoli sui principi fondamentali del neurosviluppo con rilevanza per le origini dei disturbi e delle disabilità. Washbourne (2015) fornisce una tabella di marcia neurobiologica per la base molecolare della formazione delle sinapsi, che si è messa a fuoco come un obiettivo di interruzione in disturbi che vanno dall’autismo alla schizofrenia. Specifiche famiglie di geni, implicate dalla scoperta di rare mutazioni causali, sono evidenziate, così come i modi in cui i dati genetici possono essere utili per migliorare le future strategie di diagnosi e trattamento. Chu e Anderson (2015) forniscono un quadro di base per comprendere le origini e lo sviluppo degli interneuroni neocorticali. Questo argomento è di particolare importanza a causa del ruolo dell’equilibrio eccitatorio:inibitorio nell’elaborazione delle informazioni corticali, e la sua implicazione in molti disturbi del neurosviluppo e psichiatrici. Hammock (2015) descrive lo sviluppo dei sistemi neuropeptidici, con particolare attenzione all’ossitocina e alla vasopressina. Una vasta letteratura per adulti ha esaminato il ruolo di questi neuropeptidi nell’influenzare la cognizione sociale, il comportamento materno e l’aggressività, ma studi più recenti rivelano un’importanza critica per i sistemi di ossitocina e vasopressina durante il neurosviluppo, indicando potenzialmente opportunità di intervento. Giedd et al, (2015) esaminano un corpo crescente di studi longitudinali di neuroimaging che identificano le traiettorie di sviluppo delle regioni e dei circuiti cerebrali, con un’enfasi sulla comprensione delle relazioni tra struttura cerebrale in maturazione, funzione e cognizione. Questi studi forniscono alcune delle chiavi per decifrare il puzzle critico della variabilità inter-individuale.
I prossimi quattro articoli servono da ponte, fornendo esempi clinicamente rilevanti dei principi di sviluppo di base. Hartley e Lee (2015) forniscono una panoramica dei periodi sensibili dello sviluppo relativi al comportamento affettivo. Essi descrivono paralleli meccanicistici tra lo sviluppo dei circuiti della paura e la nostra classica comprensione dei periodi sensibili nello sviluppo dei sistemi sensoriali primari. Ross et al, (2015) si concentrano sulla questione pervasiva dell’esposizione prenatale alle droghe d’abuso, fornendo un quadro neurobiologico basato sulla ricerca di base sull’impatto dello sviluppo su diverse popolazioni di cellule e sistemi cerebrali. Essi intrecciano una discussione dei risultati clinici e del rischio di disturbo negli studi umani longitudinali, sottolineando l’importanza di colmare il divario base-clinico per produrre nuovi interventi. Suri et al, (2015) forniscono una comprensione avanzata della genetica e delle prime esperienze di vita che influenzano i sistemi monoaminici durante i periodi sensibili dello sviluppo. Con la popolarità di questi sistemi come bersagli terapeutici, dettagliano le intersezioni tra le intuizioni meccanicistiche dalla ricerca preclinica e la rilevanza traslazionale dalla ricerca clinica emergente. Schoenfeld e Cameron (2015) affrontano le sfide di comprendere come le perturbazioni della neurogenesi adulta possano contribuire ai disturbi neuropsichiatrici e al loro trattamento. Sebbene una notevole letteratura indichi la rilevanza della neurogenesi adulta, in particolare per la depressione, essi sottolineano la necessità di ulteriori ricerche per testare direttamente la causalità e per dissezionare i meccanismi sottostanti.
Come sottolineato nei prossimi tre articoli, l’ambiente ha complesse influenze biologiche e comportamentali durante lo sviluppo che hanno un impatto sul successivo rischio di malattia. Toth (2015) passa in rassegna le recenti e intriganti ricerche sulla trasmissione intergenerazionale e non genetica di informazioni epigenetiche che alterano lo sviluppo del cervello e hanno un impatto sul rischio di malattia mentale. Presenta le prove attuali dell’impatto dell’ambiente prenatale su tale trasmissione, delinea i limiti di questo lavoro e traccia il potenziale per studi futuri in modelli animali e nell’uomo. Kundakovic e Champagne (2015) si concentrano sui fattori postnatali che hanno un impatto sullo stato epigenetico per guidare lo sviluppo cerebrale e comportamentale, attingendo a precisi esperimenti in modelli di roditori. I potenziali bersagli molecolari sono evidenziati, insieme ai biomarcatori epigenetici che possono prefigurare il rischio di psicopatologia più tardi nella vita. L’articolo successivo fa perno sugli studi umani sugli effetti di una cura inadeguata o abusiva durante la prima infanzia. Humphries e Zeanah (2015) esaminano le connessioni tra le alterazioni risultanti nello sviluppo neurobiologico e il rischio continuo di disfunzioni sociali, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività e il comportamento antisociale.
Due revisioni specifiche del disturbo sono presentate nella prossima sezione. Hernandez et al, 2015 rivedono le firme neurobiologiche che sono emerse da un decennio di intensa ricerca genetica e di neuroimaging su bambini e adolescenti con disturbi dello spettro autistico. La discussione evidenzia le molte sfide per comprendere i risultati eterogenei nel contesto delle differenze individuali tra i bambini, così come i caveat tecnici delle attuali metodologie di neuroimaging e di analisi. Schmidt e Mirnics (2015) forniscono una valutazione pratica delle prove a sostegno dell’ipotesi del neurosviluppo della schizofrenia. La revisione integra i fattori di rischio genetici che puntano, in parte, allo sviluppo degli interneuroni, con una prospettiva sull’equilibrio eccitatorio-inibitorio nel contesto del rischio e della fisiopatologia della schizofrenia.
I due articoli finali incorporano i principi del neurosviluppo e una migliore comprensione dell’eziologia del disturbo per discutere la promessa di trattamenti di prossima generazione. Henderson et al, (2015) si concentrano sui disturbi d’ansia pediatrici, sottolineando la ricerca emergente che punta alla disfunzione in circuiti specifici. Nel fare perno sulle strategie attuali e future per il trattamento, sia comportamentale che farmacologico, sottolineano gli interventi che sono similmente mirati a circuiti specifici. Veenstra-VanderWeele e Warren (2015) passano in rassegna le strategie di prevenzione o di intervento che si collegano alle origini dello sviluppo dei disturbi neuropsichiatrici, toccando molte delle aree trattate in questo numero speciale. Notando che gli interventi esistenti non hanno tipicamente fatto uso della conoscenza meccanicistica, essi evidenziano il potenziale per nuovi trattamenti mirati, inizialmente tratti da scoperte in modelli animali di disturbi sindromici che includono sintomi neuropsichiatrici prominenti.
Passando dalla neurobiologia di base dello sviluppo, ai meccanismi di rischio del neurosviluppo, e infine ai possibili interventi tratti da queste intuizioni meccanicistiche, speriamo di convincere il lettore dell’importanza critica delle neuroscienze dello sviluppo per il futuro della neuropsicofarmacologia. In tutto questo numero speciale, i leader nel campo hanno intessuto la rilevanza clinica in ogni revisione, sia che la loro ricerca si concentri principalmente sui meccanismi di base nei sistemi modello o esclusivamente sul rischio e la resilienza negli esseri umani. La scienza all’avanguardia in queste recensioni è completata dagli entusiasmanti articoli Hot Topics che completano il numero 2014 di Neuropsicofarmacologia Reviews.