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L’approccio ottimale alla gestione del mieloma multiplo smoldering (SMM) rimane oggi uno degli argomenti più dibattuti nel mieloma.1,2 Nell’ultimo decennio è diventato chiaro che il SMM non è una singola entità biologica, ma piuttosto una miscela di pazienti con mieloma incipiente e quelli che sono biologicamente più vicini alla gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS).3,4 La trasformazione maligna delle plasmacellule clonali viste nella MGUS in quelle viste nel mieloma multiplo (MM) attivo rappresenta un effetto cumulativo dei cambiamenti all’interno delle plasmacellule così come del microambiente tumorale.5 Sfortunatamente, non esiste un modo semplice per distinguere tra questi 2 gruppi di pazienti utilizzando test di laboratorio o la valutazione morfologica o genomica delle plasmacellule clonali. Negli ultimi anni, l’interesse per un intervento precoce nel mieloma è cresciuto notevolmente per diverse ragioni. Ci sono stati progressi significativi nel trattamento del mieloma, con regimi multifarmaco che forniscono un controllo efficace della malattia con tossicità molto gestibili.6 Ciò ha portato a un maggiore livello di comfort nel trattamento precoce dei pazienti, che si riflette nelle recenti revisioni dei criteri diagnostici per il mieloma attivo. Nel 2016, i criteri diagnostici per il mieloma sono stati rivisti per includere biomarcatori che prevedevano un rischio molto elevato di progressione, l’80% a 2 anni, un livello di rischio che la comunità del mieloma si sentiva a proprio agio a intervenire, dato il potenziale danno catastrofico agli organi finali che può verificarsi nei pazienti al momento della progressione verso il mieloma.7 Ciò ha portato a riclassificare dal 5% al 10% dei pazienti precedentemente diagnosticati con SMM come pazienti con MM attivo che richiedono una terapia. Dato il fatto che tutti i pazienti hanno una precedente fase premaligna (MGUS) e che il mieloma rimane incurabile nonostante gli attuali approcci, c’è stato un intenso interesse per un intervento precoce con la speranza che possa curare la malattia o almeno ritardare la progressione verso il MM sintomatico.8 Quando si considera l’intervento nella SMM, è importante tenere presente che solo una parte dei pazienti con SMM sarà diagnosticata durante questa fase di transizione. Tuttavia, si può convenire che è ragionevole ipotizzare che un intervento precoce possa alterare positivamente la storia naturale della malattia.

La prima domanda è se dobbiamo trattare tutti i pazienti con SMM, e la risposta è chiaramente no. Il follow-up a lungo termine dei pazienti con SMM ha chiaramente dimostrato che quasi la metà dei pazienti non progredisce nei primi 5 anni e, cosa più importante, un terzo dei pazienti rimane libero da progressione a 10 anni e ha un rischio di progressione paragonabile alla MGUS (cioè l’1% all’anno).2,9 Tale strategia porterà chiaramente al trattamento di un gran numero di pazienti che potrebbero non aver mai richiesto un intervento. I trattamenti attuali, anche se non sono così tossici come quelli più vecchi, comportano ancora una quantità considerevole di rischi a breve e lungo termine. La prossima domanda dovrebbe quindi essere se dobbiamo trattare il 50% dei pazienti che sono a più alto rischio di progressione (progredire entro 5 anni). Questo sarebbe un approccio ragionevole da testare in uno studio clinico, a condizione che possiamo identificare questi pazienti con ragionevole precisione. Sono stati sviluppati diversi sistemi di classificazione del rischio per identificare i pazienti con SMM a più alto rischio di progressione, basati principalmente sul peso del tumore e sull’eliminazione delle plasmacellule normali da parte del clone maligno (Tabella 1).2,9-17 Più recentemente, questi modelli sono stati rivisti per tenere conto della nuova definizione di SMM, ma i limiti dei sistemi di classificazione del rischio aumentano il rischio che molti pazienti che potrebbero non essere mai progrediti siano sottoposti a trattamenti potenzialmente tossici. Si può certamente ridurre questo rischio prendendo il sottogruppo di pazienti identificati come a più alto rischio di progressione in questi modelli. Numerosi piccoli studi a braccio singolo hanno dimostrato che i regimi di trattamento del mieloma attualmente utilizzati possono essere efficaci contro le plasmacellule in questi pazienti, portando a risposte profonde, compreso lo stato di malattia minima residua negativa (Tabella 2).18-23 Ma ciò che dobbiamo veramente vedere non è solo una risposta profonda o anche un ritardo nel rischio di progressione verso il MM attivo ma anche, cosa più importante, un miglioramento della sopravvivenza complessiva di questi pazienti, fornendo così prove certe di un beneficio significativo. I risultati dello studio QuiRedex, che è stato descritto da Mateos e González-Calle, è spesso evidenziato come la prova di principio per un intervento precoce nella SMM.18 Tuttavia, lo studio non riesce a fornire un argomento convincente a sostegno dell’intervento precoce. Un successivo studio a braccio singolo di Mateos et al che utilizzava un approccio terapeutico più intenso e moderne tecniche di imaging ha identificato quasi un terzo dei pazienti ad alto rischio con SMM considerati per lo studio come affetti da mieloma attivo sulla base dell’identificazione di lesioni ossee.25 Questo evidenzia chiaramente le insidie dello studio precedente, in cui sarebbe ragionevole supporre che una proporzione simile di pazienti arruolati avesse effettivamente un mieloma attivo e che lo studio rappresentasse realmente un trattamento ritardato di un numero considerevole di pazienti nel braccio di controllo (non trattato). Questo avrebbe potuto spiegare chiaramente le differenze di sopravvivenza che abbiamo osservato in questo studio e quindi lo rende inadeguato per influenzare l’attuale pratica clinica. Inoltre, i pazienti nel braccio di osservazione dovevano sviluppare caratteristiche CRAB (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, malattia ossea) prima di essere iniziati alla terapia, il che potrebbe essere più tardivo rispetto alla pratica clinica tipica, dove le caratteristiche cliniche possono guidare la decisione di iniziare il trattamento, come il rapido raddoppio dei livelli di proteina M. Date queste avvertenze, non siamo certamente al punto in cui possiamo iniziare la terapia per un paziente con SMM ad alto rischio. Tuttavia, ci sono diversi grandi studi di fase 3 che sono stati completati o sono in procinto di essere completati che forniranno un’importante conferma se questo è effettivamente vero. È importante che questi studi includano combinazioni di farmaci o nuovi farmaci come gli anticorpi monoclonali. Nella situazione attuale, non sappiamo se è giusto iniziare presto la terapia, e non sappiamo nemmeno per quanto tempo il trattamento dovrebbe essere somministrato se dovessimo iniziare a trattare questi pazienti. Lo studio di fase 3 prevedeva un trattamento fino alla progressione, ma per un regime come lenalidomide e desametasone, il trattamento fino alla progressione non ha dimostrato di essere superiore a una durata limitata della terapia, anche nei pazienti con MM attivo.24 Dovremmo usare un approccio delicato, come lenalidomide e desametasone, con l’obiettivo di ritardare la progressione, o dovremmo usare un intenso regime di 4 farmaci con o senza trapianto con l’intento di curare, se possibile? Ci sono molte altre questioni pratiche a cui bisogna rispondere se vogliamo iniziare a trattare questi pazienti in futuro. Per un paziente che viene iniziato alla terapia per la SMM, quando si cambia trattamento? Se si è interrotto il trattamento dopo un certo periodo di tempo, quando si ricomincia il trattamento? Si aspetta la progressione biochimica in base ai criteri di risposta dell’International Myeloma Working Group, o si aspetta che si verifichino eventi che definiscono il mieloma? Se si aspetta che i pazienti sviluppino un danno agli organi finali, non si vanificherebbe lo scopo dell’intervento precoce che è stato avviato in primo luogo? I pazienti che stanno sviluppando un mieloma attivo sono eleggibili per gli studi clinici progettati per il mieloma di nuova diagnosi? Questi pazienti dovrebbero essere considerati diversamente?