DISCUSSIONE
Le caratteristiche dei pazienti e del tumore nella nostra serie sono generalmente in accordo con gli studi precedenti.5-7,9-11 L’angiosarcoma tende a verificarsi in una popolazione di pazienti più anziani, in una varietà di sedi anatomiche e con una percentuale significativa di malattia metastatica alla presentazione (32%). In linea con altri rapporti, l’OS a cinque anni era del 40%. I fattori tumorali con un impatto negativo significativo sugli esiti nella nostra serie includevano la malattia metastatica alla presentazione, la localizzazione viscerale/dei tessuti molli profondi del tumore, le dimensioni del tumore e la presenza di necrosi.
Consistente con altre pubblicazioni, la frequenza di angiosarcoma associato a radiazioni nella nostra serie era del 17%.10,11 Rispetto agli angiosarcomi sporadici, l’associazione con precedenti radiazioni non era correlata alla sopravvivenza. Tuttavia, l’OS mediana dei pazienti con angiosarcoma della mammella post-radiazioni era significativamente migliore rispetto a quella in altre sedi e appariva più favorevole rispetto alle serie precedentemente riportate da Marchal et al. (15,5 mesi), Billings et al. (33,5 mesi), Fury et al. (31 mesi) o in una recente revisione del database SEER di Mery et al. (35 mesi).3,7,21,22 Le nostre osservazioni sono coerenti con quelle di Brenn et al che suggeriscono un comportamento più indolente per l’angiosarcoma della mammella indotto dalle radiazioni.23 L’intervallo mediano tra le radiazioni e la diagnosi di angiosarcoma post-radiazioni nella nostra serie era di 9 anni. Un paziente ha presentato un angiosarcoma cutaneo quattro anni dopo il trattamento radioterapico iniziale per un precedente carcinoma mammario, evidenziando la necessità di un sospetto clinico anche durante il primo follow-up della radioterapia.24
Le attuali linee guida di consenso dell’American Joint Committee on Cancer e del College of American Pathologists non raccomandano la classificazione dell’angiosarcoma poiché gli schemi convenzionali di classificazione sono scarsamente correlati alla prognosi.25 Il valore predittivo di singoli parametri istologici come la morfologia epitelioide, la necrosi, l’architettura vasoformativa e il grado nucleare è stato esaminato in passato in una serie di angiosarcomi cutanei del seno post-radiazioni, senza dimostrare un’associazione con un esito negativo.22 Successivamente, Deyrup e colleghi, in una serie di angiosarcomi cutanei sporadici, hanno trovato che la morfologia epitelioide e la necrosi erano associate a una prognosi peggiore.26 Più recentemente, Shon et al. hanno esplorato più globalmente il significato prognostico del modello architettonico vasoformativo.20 Nella loro serie di 98 angiosarcomi di varie sedi, gli autori hanno osservato una correlazione significativa tra architettura vasoformativa e migliore sopravvivenza. Nella nostra serie, il modello architettonico vasoformativo era associato a una triplicazione dell’OS mediana (33 mesi rispetto a 10 mesi per l’architettura non vasoformativa). Tuttavia, questo non ha raggiunto la significatività statistica (P = 0,32). Una possibile spiegazione della mancanza di un’associazione statisticamente significativa è il numero di casi disponibili per la valutazione del modello istologico (N = 66). Un’altra spiegazione potenziale è una relativa sovrarappresentazione delle caratteristiche nucleari di alto grado nel gruppo vasoformativo dei tumori, come illustrato nella Figura 1B. Inoltre, circa un terzo degli angiosarcomi vasoformativi nella nostra serie aveva necrosi. Così, in contrasto con lo studio di Shon et al, i nostri dati sembrano essere skewed verso i tumori meno differenziati, nel qual caso il modello vasoformativo da solo non può essere prognostico. La necrosi tumorale nella nostra serie era predittiva di un esito clinico peggiore, che è coerente con i dati sui tumori cutanei di Deyrup et al ed è stato anche riportato in una serie precedente di angiosarcomi non selezionati da varie sedi.10 La morfologia epitelioide, una caratteristica riportata come fattore prognostico negativo in diverse serie, è stata associata a una peggiore sopravvivenza nella nostra serie (OS mediana 10 mesi contro 28 mesi per i tumori non epitelioidi).11 Come per l’architettura vasoformativa, tuttavia, questo non ha raggiunto la significatività statistica (P = 0.14), attribuibile, almeno in parte, al numero relativamente piccolo di campioni epitelioidi (N = 15).
La chirurgia era chiaramente vantaggiosa quando si considerava l’intera coorte o i pazienti che presentavano una malattia localizzata. L’utilità della chirurgia micrografica Mohs nel trattamento dell’angiosarcoma non è stata esaminata prospetticamente, e gli studi retrospettivi limitati a singoli casi e a piccole serie mostrano un successo variabile.27-29 C’è un notevole dibattito riguardo alle indicazioni della chirurgia Mohs nei tumori dei tessuti molli e in particolare nell’angiosarcoma, data la propensione alla crescita multifocale e la nota difficoltà di ottenere margini negativi.13 Anche se la nostra esperienza è limitata da un numero esiguo di pazienti, non abbiamo trovato alcuna differenza nella sopravvivenza tra i pazienti sottoposti a chirurgia Mohs rispetto a un’ampia escissione locale per le lesioni suscettibili di trattamento.
La radioterapia ha mostrato una tendenza al beneficio nell’intera coorte. Tuttavia, l’assenza di un beneficio di sopravvivenza nei pazienti che presentano una malattia localizzata supporta la conclusione che il beneficio di sopravvivenza della radioterapia osservato in questa popolazione riflette, in tutto o in parte, l’uso comprensibilmente sproporzionato delle radiazioni nei pazienti che presentano una malattia localizzata (più favorevole). L’esiguo numero di insuccessi locali nel sottoinsieme più clinicamente significativo – i pazienti con malattia localizzata sottoposti a resezione oncologica – limita la capacità di valutare l’impatto della radioterapia sul controllo locale in modo statisticamente significativo. Di conseguenza, le conclusioni sui meriti terapeutici della radioterapia (neo)adiuvante devono essere offerte con notevole circospezione. Tuttavia, la riduzione assoluta osservata nel tasso di fallimento locale (31% vs. 41%) e il tempo prolungato al fallimento locale (mediana 10 mesi vs. 4 mesi) nei pazienti irradiati che si sono presentati con malattia localizzata e sottoposti a resezione oncologica evidenzia i potenziali benefici della radioterapia sul controllo locale in questa rara malattia come è stato suggerito in precedenza e merita una conferma rigorosa in coorti più ampie.
Nessuno studio di fase III specifico per l’angiosarcoma ha dimostrato un beneficio di OS con la terapia sistemica in questa rara malattia. Tuttavia, sono stati identificati degli agenti attivi. Dalla segnalazione dei risultati dello studio clinico ANGIOTAX, l’uso di paclitaxel nel trattamento dell’angiosarcoma è aumentato.15 Studi precedenti hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per l’angiosarcoma del cuoio capelluto trattato con paclitaxel così come l’attività nella malattia metastatica.7,14,16,30 Nella nostra serie, paclitaxel era l’agente chemioterapico più comunemente somministrato. Inoltre, è stata osservata una tendenza verso un beneficio di OS nei pazienti con metastasi trattati con la chemioterapia. Anche in questo caso, è necessario trarre con cautela le conclusioni relative ai benefici terapeutici della terapia sistemica. La sopravvivenza mediana di un mese dei pazienti con metastasi che non hanno ricevuto la chemioterapia solleva la forte possibilità che molti di questi pazienti avessero un performance status così scarso che la terapia citotossica sistemica non sarebbe tollerata. Sono necessari sforzi multi-istituzionali per definire prospetticamente il ruolo della terapia sistemica nella gestione di questa malattia.
L’impatto degli agenti biologicamente mirati non ha potuto essere valutato in questa coorte anche se questa è un’area attiva di indagine clinica. Gli agenti che mirano al percorso del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) hanno ricevuto la maggiore attenzione a causa della differenziazione endoteliale dell’angiosarcoma. Agulnik e colleghi hanno recentemente riportato i risultati di uno studio di fase II sulla monoterapia con bevacizumab in pazienti con angiosarcoma o emangioendotelioma epitelioide non resecabile.17 Questo anticorpo monoclonale diretto al VEGF ha portato a una risposta parziale in 2 su 23 e a una malattia stabile in 11 su 23 pazienti angiosarcomi valutabili. Analogamente, il Gruppo francese per i sarcomi (GSF/GETO) ha recentemente riportato i risultati di uno studio di fase II che ha valutato il sorafenib nell’angiosarcoma avanzato.18 Il sorafenib, un inibitore multi-target della tirosin-chinasi con attività contro i recettori VEGF, ha dimostrato di produrre un tasso di risposta del 23% in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia citotossica. Tuttavia, nessuna risposta è stata osservata nei pazienti naïve alla chemioterapia. Gli studi clinici sugli inibitori della tirosin-chinasi del recettore VEGF (sunitinib, sorafenib e pazopanib) nei sarcomi metastatici dei tessuti molli non selezionati sono più difficili da interpretare rispetto all’attività nell’angiosarcoma per diverse ragioni, tra cui la rappresentazione limitata di questa rara neoplasia. Tuttavia, globalmente, questi studi supportano una modesta attività dell’antagonismo VEGF in questa malattia.31-35
In sintesi, la nostra serie rappresenta una grande serie contemporanea di pazienti con angiosarcoma di una singola istituzione. I nostri dati confermano il significato prognostico della necrosi tumorale e sostengono ampiamente l’importanza di valutare rigorosamente l’architettura e la morfologia dell’angiosarcoma. Questa serie conferma la resezione chirurgica come modalità di trattamento principale quando è plausibile. Anche se la radioterapia sembrava conferire un beneficio di sopravvivenza nella nostra coorte di pazienti, ulteriori analisi suggeriscono che questo è risultato da un bias clinicamente appropriato nell’utilizzo delle radiazioni. La radioterapia può fornire benefici al controllo locale, ma questo deve essere confermato in coorti più ampie. La chemioterapia sembra beneficiare i pazienti con malattia metastatica. Collettivamente, queste osservazioni suggeriscono fortemente che i pazienti con angiosarcoma beneficeranno di una gestione multidisciplinare da parte di team con ampia competenza nell’esame patologico e nella gestione chirurgica, radioterapeutica e sistemica di questo raro tumore maligno. Gli scarsi risultati complessivi dopo gli interventi attualmente disponibili, in particolare per i pazienti che presentano una malattia metastatica, richiedono una ricerca urgente di nuove terapie.
Come evidenziato dai risultati di OS osservati con la radioterapia, questo studio è vincolato dalle limitazioni ben descritte delle revisioni retrospettive, tra cui, in particolare, i bias di selezione dei pazienti e degli operatori. Inoltre, il lasso di tempo esteso richiesto per identificare più di 80 pazienti con angiosarcoma solleva la possibilità di cambiamenti dipendenti dal tempo nella stadiazione e nella terapia. Ciononostante, le grandi analisi retrospettive, come questa, servono a definire le migliori strategie nell’esame patologico e nel trattamento di questa rara malattia in cui una guida definita prospetticamente è largamente carente.