Abstract
Da tempo immemorabile, le piante e i loro composti sono stati utilizzati nel trattamento e nella gestione di vari disturbi. Attualmente, la maggior parte dei farmaci convenzionali utilizzati per il trattamento delle malattie sono ottenuti direttamente o indirettamente da fonti vegetali. Il gruppo di piante fungine è importante, che non solo fornisce cibo direttamente all’uomo, ma è stato anche fonte di importanti farmaci. Per esempio, gli antibiotici comunemente usati sono derivati dai funghi. I funghi sono stati utilizzati anche nell’industria alimentare, nella panificazione e nella produzione di alcol. Oltre all’importanza economica dei microfunghi, i macrofunghi sono stati utilizzati direttamente come cibo, che di solito è ottenuto dai loro corpi fruttiferi, comunemente noti come funghi. Grazie alla loro ricchezza di proteine, minerali e altri nutrienti, i funghi sono stati anche associati al rafforzamento del sistema immunitario. Questo rende i funghi un’importante fonte di cibo, specialmente per i vegetariani e gli individui immunodepressi, comprese le persone affette da HIV/AIDS. Nelle medicine complementari e alternative (CAM), i funghi sono sempre più accettati per il trattamento di varie malattie. È stato dimostrato che i funghi hanno la capacità di stimolare il sistema immunitario, modulare l’immunità umorale e cellulare, e potenziare l’attività antimutagena e antitumorale, oltre a ringiovanire il sistema immunitario indebolito dalla radioterapia e dalla chemioterapia nel trattamento del cancro. Questo potenziale dei funghi, quindi, li qualifica come candidati per l’immunomodulazione e l’immunoterapia nel trattamento del cancro e di altre malattie. Tuttavia, una revisione critica sul potenziale di modulazione immunitaria dei funghi nel cancro non è stata sufficientemente affrontata. Questa rassegna propone approfondimenti sulle attività immunitarie dei funghi associate ad attività anticancro.
1. Introduzione
L’umanità continua a soffrire il flagello del cancro, una malattia associata alla crescita incontrollata delle cellule. Nel 2013, è stato segnalato come una delle principali cause di morte, secondo alle malattie cardiovascolari. Si stima che la morte per cancro salirà a tredici milioni nel 2030. La lotta contro il cancro si è intensificata negli ultimi decenni con un approccio multidirezionale che include il cambiamento comportamentale e dietetico, la chemioterapia, la radioterapia, la chirurgia e recentemente l’immunoterapia. Purtroppo, questi approcci non sono privi di gravi effetti collaterali che vanno dalla recidiva e dall’indebolimento del sistema immunitario alla riduzione della qualità della vita (QoL) dei pazienti. Questo ha messo in palio gli scienziati, portando a sforzi concertati per trovare terapie migliori che, oltre a gestire le cellule cancerose, rafforzano il sistema immunitario per combattere il cancro e altre malattie. Tra queste terapie, la medicina complementare e alternativa (CAM) è stata presentata come un’alternativa grazie al suo potenziale di trattamento olistico che include l’aumento del sistema immunitario. Molte CAM sono di origine vegetale, tra cui alghe e funghi che sono stati ampiamente utilizzati in molte parti del mondo, dove sono considerati come modificatori di risposta biologica (BRM) e immunoceutici. I funghi sono le strutture riproduttive dei funghi che producono spore. L’antica classificazione collocava i funghi nel regno vegetale, ma la classificazione attuale riconosce i funghi come un gruppo indipendente di organismi sotto il regno Mycota, fondamentalmente a causa del possesso di chitina all’interno delle loro pareti cellulari. I funghi sono il corpo fruttifero carnoso, con spore, di un fungo, tipicamente prodotto in superficie sul suolo o sul suo substrato, principalmente dal gruppo Basidiomycota e Ascomycota. Anche se in natura i funghi sono stagionali e possono essere raccolti e utilizzati, possono essere addomesticati attraverso la coltura di spore o tessuti nei laboratori. Ci sono più di 14.000 specie di funghi, ma solo circa 3000 sono commestibili, circa 700 hanno proprietà medicinali e l’1% sono velenosi. Per molti anni, i funghi sono stati associati a proprietà nutrizionali e medicinali tra cui la modulazione immunitaria e le proprietà antitumorali. I funghi commestibili, secondo la ricerca, si ritiene che rafforzino il sistema immunitario esercitando i loro effetti sulle attività cellulari, la produzione secondaria di composti chimici che potenziano il sistema immunitario, e aiutando a trattare le malattie e ripristinare l’immunità cellulare distrutta da radiazioni e chemioterapia, e questo è legato principalmente ai β-glucani .
Un meccanismo protettivo chiave, frequentemente riportato, esercitato dai funghi contro il cancro è la capacità di stimolare la risposta del sistema immunitario, dove il beta-glucano, un polisaccaride solubile in acqua, attiva le cellule immunitarie e le proteine e macrofagi, cellule T, cellule natural killer, e citochine che attaccano le cellule tumorali . Il fungo bottone bianco Agaricus bisporus è un esempio di funghi dietetici; oltre ad avere antiossidanti bioattivi e sostanze anticancerogene, questi composti bioattivi alterano anche l’attività dell’enzima aromatasi. Questo enzima è coinvolto nella conversione degli androgeni in intermedi estrogenici proliferativi che sono strettamente legati allo sviluppo del cancro al seno. Inoltre, i costituenti non polisaccaridi in specie come i funghi Shiitake e Oyster hanno attività biologica contro il cancro della pelle murina e le cellule di carcinoma della prostata umana. L’attività antitumorale e immunomodulante dei funghi è esibita sia dagli estratti fungini grezzi che dai composti puri. La frazione polisaccaridica che è principalmente composta da β-glucani presenti nelle pareti cellulari è responsabile degli effetti immunomodulanti in diversi modi, tra cui l’attivazione dell’attività fagocitaria e la produzione di intermedi di ossigeno reattivo, mediatori infiammatori e produzione di citochine.
2. Funghi medicinali selezionati e la loro attività anticancro
I funghi possono essere commestibili, medicinali o velenosi. Molte specie di funghi, sia commestibili che velenose, contengono composti bioattivi che sono importanti per la salute umana.
Le pareti cellulari dei funghi contengono due importanti composti, chitina e β-glucani. Di questi due, i β-glucani β(1→3), β(1→4) e β(1→6) rendono i funghi importanti per la salute e il trattamento di varie malattie. Oltre a questi composti, ci sono altri componenti importanti nei funghi. Essi includono polisaccaridi, complessi polisaccaridi-proteici, agaritina, ergosterolo, selenio, polifenoli e terpenoidi. Oltre alle proprietà terapeutiche associate a questi composti, essi sono generalmente considerati come modificatori di risposta biologica (BRM). Sia gli esperimenti in vitro che quelli in vivo supportano le attività terapeutiche dei composti dei funghi. Questi composti modulano il sistema immunitario per combattere i tumori e altre malattie. Questi includono l’aumento del sistema immunitario attraverso la stimolazione dei linfociti, delle cellule NK e dei macrofagi, l’aumento della produzione di citochine, l’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, la promozione dell’apoptosi e il blocco dell’angiogenesi, oltre ad essere citotossici per le cellule tumorali. Questi composti entrano in contatto con le cellule intestinali, la prima linea del sistema immunitario intestinale che interagisce con gli antigeni, giocando così un ruolo nella risposta immunitaria intestinale e inducendo una risposta infiammatoria se necessario. I polisaccaridi derivati dai funghi e i complessi polisaccaride-proteici sono considerati come una delle principali fonti di agenti terapeutici per le proprietà immunomodulanti e antitumorali. Più di 50 specie di funghi hanno prodotto potenziali immunoceutici con effetti immunomodulatori e antitumorali in vitro e in vivo e anche nei tumori umani. Essi includono lectine, polisaccaridi, polisaccaridi-peptidi, complessi polisaccaride-proteici come il lentinano, lo schizofillano, il polisaccaride-K, il polisaccaride P, i composti esosi correlati attivi (AHCC) e la frazione D del Maitake. Questi composti sono derivati da Ganoderma lucidum, G. tsugae, Schizophyllum commune, Sparassis crispa, Pleurotus tubero-regium, P. rhinoceros, Trametes robiniophila Murill, Coriolus versicolor, Lentinus edodes, Grifola frondosa, e Flammulina velutipes, tra gli altri. Questi funghi sono associati al trattamento di vari tipi di cancro tra cui il cancro al seno, al colon-retto, alla cervice, alla pelle, al fegato, alle ovaie, alla vescica, alla prostata, gastrico, alla pelle, al polmone, alla leucemia e allo stomaco (Tabella 1). I composti dei funghi utilizzano diversi meccanismi per modulare il sistema immunitario nel trattamento del cancro. Per esempio, gli estratti acquosi dei corpi fruttiferi di Agaricus blazei Murill (AbM) inducono la produzione di TNF-alfa, IL-8, e NO-; sono polisaccaridi a basso peso molecolare che sopprimono la crescita tumorale e l’angiogenesi in vivo, e contengono agaritina ed ergosterolo che sono in grado di indurre l’apoptosi nelle cellule leucemiche e inibire l’angiogenesi indotta dal tumore. I polisaccaridi e i triterpenoidi del Ganoderma lucidum sono potenti inibitori della crescita tumorale in vitro e in vivo. Inoltre, gli estratti di G. lucidum e G. tsugae sono in grado di inibire la crescita delle cellule del cancro colorettale in vitro. Schizophyllan, da Schizophyllan commune, un D-glucano β(1-3) e β(1-6), è meno efficace contro il cancro gastrico ma aumenta la sopravvivenza dei pazienti con cancro alla testa e al collo. Nel cancro cervicale, prolunga la sopravvivenza e il tempo di recidiva per lo stadio II, ed è più efficace quando iniettato direttamente alla massa tumorale, suggerendo un effetto di citotossicità diretta alle cellule tumorali. C’è anche un notevole aumento di monociti e granulociti nel sangue e nella milza, con conseguente produzione di IL- 6 e IL- 8 dopo l’uso del fungo cavolfiore (Sparassis crispa), suggerendo che ha proprietà immunomodulanti. Altri funghi come P. tuber-regium e P. rhinoceros hanno effetti antitumorali, dove sono in grado di indurre l’espressione e la proliferazione di cellule NK, macrofagi e cellule T helper nei topi e Trametes robiniophila Murrill (Huaier), un fungo officinale in Cina, è stato applicato nella MTC per circa 1600 anni e i suoi proteoglicani mostrano apoptosi, antiangiogenesi, inversione della resistenza ai farmaci, antimetastasi e attivazione immunitaria del sistema. La tabella 1 evidenzia una selezione di funghi studiati in vari tipi di cancro.
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Modificato da Roupas et al. (2012).
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3. Meccanismo di modulazione del sistema immunitario da parte di composti di funghi antitumorali
I composti di funghi sono noti per combattere i tumori attraverso la modulazione del sistema immunitario sia innato (non specifico) che adattativo (specifico). La risposta di un sistema immunitario dopo l’invasione di antigeni si basa pesantemente sull’interazione tra i recettori di riconoscimento del modello dell’ospite (PRRs) e i modelli molecolari associati all’agente patogeno (PAMPs). I PRR avviano l’immunità innata attraverso il riconoscimento del patogeno, mentre i recettori toll-like (TLR) avviano le vie di segnalazione che coordinano l’immunità innata e innescano l’immunità adattativa contro vari patogeni. Le pareti cellulari dei funghi hanno dei composti, specialmente i β-glucani, che si pensa siano uno dei principali PAMP coinvolti nell’avvio di una risposta immunitaria. I recettori dei β-glucani, Dectin-1, sono espressi su cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili e monociti. Il legame tra Dectin-1 e β-glucani porta alla trasduzione del segnale che a sua volta attiva le cellule T, le protein chinasi attivate da mitogeni (MAPK) e il fattore nucleare kappa B (NF-kB), con conseguente produzione di citochine. Inoltre, i composti dei funghi sono riconosciuti dal PRR, utilizzando la Dectin-1, il toll-like receptor 2 (TLR-2), e il recettore del complemento 3 (CR3). Il PAMP si lega al TLR2 dando inizio all’immunità adattativa e il PAMP-PRR sui monociti, le cellule dendritiche, i granulociti e le cellule NK del sistema immunitario innato che porta all’attivazione delle cellule immunitarie, alla produzione di citochine e all’espressione delle molecole di adesione, come illustrato nella Figura 1.
Inoltre, i glucani, che sono composti farmacologicamente importanti dei funghi, sono resistenti all’acido e quindi sono in grado di passare attraverso lo stomaco al duodeno, dove interagiscono con i recettori, attivandoli per produrre lisozima, radicali reattivi dell’ossigeno e ossidi di azoto. Questi a loro volta stimolano la produzione di citochine che attivano i fagociti e i leucociti, portando all’immunità locale o sistemica.
L’efficienza dei beta-glucani nell’attivare i leucociti dipende non solo dalla loro conformazione ma anche dalla solubilità in acqua, dal peso molecolare e dal grado di sostituzione e ramificazione. La loro attività farmacologica può essere legata all’interazione con specifici recettori di β-glucopiranosio sui leucociti. Questa interazione attiva i leucociti, che a loro volta stimolano la fagocitosi, la citotossicità e la produzione di citochine da parte dei leucociti.
4. Effetti dei composti di funghi sulla produzione di citochine
I composti di funghi esercitano le loro proprietà immunomodulanti attraverso una varietà di meccanismi molecolari. Alcuni upregolano i geni che portano alla produzione di citochine antinfiammatorie e anticancro. Gli studi con i composti di funghi hanno dimostrato che un certo numero di geni e citochine sono variamente influenzati in seguito a trattamenti in vitro e in vivo. Le citochine sono i messaggeri del sistema immunitario e sono proteine o glicoproteine, secrete dalle cellule immunitarie, per regolare il sistema immunitario innato e adattativo. In seguito all’assunzione orale di funghi/composti di funghi, vengono attivati i fattori immunitari intestinali, cioè le cellule dendritiche e i macrofagi che secernono citochine che avviano l’immunità locale o sistemica. Le cellule epiteliali intestinali sono anche stimolate a secernere IL-7, una citochina importante nell’immunoterapia del cancro.
L’incubazione di cellule THP-1 promonocitiche con l’estratto di Agaricus blazei Murill upregola molti geni che sono associati a chemochine anticancro, portando alla secrezione di un certo numero di citochine come la subunità IL-23α della famiglia IL-12, IL-1β, la proteina monocyte chemoattractant-1 (MCP-1), il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α). Inoltre, Volman et al. hanno dimostrato che i corpi dei frutti di Agaricus bisporus, i tappi e il gambo aumentano la produzione di TNF-α da parte dei macrofagi derivati dal midollo osseo (BMM).
Ganoderma lucidum, d’altra parte, è un’erba tonica che promuove la longevità e le attività biologiche, in particolare le proprietà antitumorali e immunomodulanti, includono la stimolazione delle cellule T e la risposta infiammatoria attraverso l’espressione e la produzione di chemochine tra cui IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α e interferone-gamma (IFN-γ). Il Grifolan da Grifola frondosa promuove le attività dei macrofagi aumentando la produzione di IL-1, IL-6 e IL-8, attivando e aumentando il numero di leucociti. Altri composti dei funghi come il peptide polisaccaride (PSP), il polisaccaride (PSK) e il lentinano provocano la secrezione in vitro di varie citochine, cioè IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF e interferoni. L’aumento della secrezione di IL-12 indica una polarizzazione delle cellule T naïve in risposte T helper (Th) di tipo 1 che sono importanti per combattere le cellule tumorali. L’estratto di Sparassis crispa stimola gli splenociti a secernere citochine nei topi e questo è innescato dal fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti (GM-CSF) e da Dectin-1, che è il recettore del β-glucano. Effetto dei composti del fungo sulle cellule immunitarie
I composti del fungo iniettati direttamente nelle cellule tumorali o assunti per via orale attivano le cellule immunitarie per avviare una citotossicità mediata o diretta sulle cellule tumorali dopo essere stati riconosciuti dai recettori di riconoscimento dei patogeni. Composti come il lentinano aumentano la produzione di linfociti T citotossici e macrofagi e inducono anche risposte immunitarie aspecifiche. Gli estratti di Pleurotus tuber-regium e P. rhinoceros conferiscono effetti antitumorali promuovendo la maturazione dei linfociti e delle cellule NK e aumentando la proliferazione dei macrofagi, le cellule T helper e il rapporto e la popolazione CD4/CD8, il che è accompagnato da un aumento del peso e delle dimensioni della milza, e questo aumento è attribuito al maggior numero di monociti e granulociti tra le altre cellule immunitarie. Pertanto, il consumo di composti di funghi avvia l’immunità innata e adattativa migliorando l’immunosorveglianza contro il cancro coinvolgendo monociti, macrofagi, cellule NK e cellule B, la secrezione di CTLs citochine antitumorali e l’attivazione degli organi immunitari, liberandosi dei tumori e rafforzando il sistema immunitario indebolito. Queste azioni dei composti dei funghi portano all’apoptosi delle cellule tumorali, all’arresto del ciclo cellulare e alla prevenzione dell’angiogenesi e delle metastasi.
6. Inibizione della proliferazione e dell’arresto del ciclo cellulare da parte dei composti dei funghi
Vari tipi di cancro, compresi i tumori ematologici nel topo e la leucemia nell’uomo, tra gli altri tumori sono inibiti dai funghi. Il loro meccanismo d’azione è vario e si ritiene che includa l’induzione dell’apoptosi e l’upregulation dei geni che inducono l’apoptosi, nonché l’arresto della divisione cellulare in vitro e in vivo.
I composti dei funghi iniettati nella massa tumorale portano all’apoptosi delle cellule in diverse fasi del ciclo cellulare per frenare la proliferazione delle cellule tumorali. Per esempio, il lentinano e le lectine di Shiitake sono direttamente citotossici e citostatici per le cellule di cancro al seno MCF-7. Mostrano anche un effetto antinfiammatorio riducendo i livelli di neoangiogenesi e del fattore di attrazione dei granulociti IL-8 e aumentano l’infiltrazione di cellule T citotossiche riducendo la formazione intratumorale di specie reattive di ossigeno e azoto e migliorando l’equilibrio sbilanciato Th1/Th2 nei tumori tardivi. Questa capacità di infiltrazione dei fagociti li rende importanti nell’eliminazione dei tumori avanzati attraverso la fagocitosi e la secrezione di citochine per attività antitumorali dirette o indirette e la citotossicità mediata da cellule anticorpo dipendenti (ADCC). La soppressione della motilità cellulare e il blocco della vascolarizzazione nel microambiente tumorale è un buon indicatore per l’inibizione della metastasi e della proliferazione del cancro. Il Ganoderma lucidum ha il potenziale di sopprimere la motilità cellulare, inibire la proliferazione cellulare, indurre l’apoptosi e sopprimere l’angiogenesi delle cellule tumorali umane altamente invasive del seno e della prostata. PSK, d’altra parte, quando iniettato direttamente nei tumori dello stomaco umano prima dell’intervento chirurgico è rapidamente preso da cellule dendritiche in e intorno ai tumori, migliorando la sopravvivenza e QoL dei pazienti con cancro allo stomaco. Quindi, PSK ha un effetto citotossico diretto sulle cellule tumorali. Secondo Hsu et al. , gli estratti di metanolo di G. lucidum e G. tsugae inibiscono la crescita delle cellule del cancro colorettale entro 72 ore, abbassando la regolazione della ciclina A e B1 e aumentando la regolazione di p21 e p27, arrestando così il ciclo cellulare in G2/M, e quindi sono in grado di sopprimere la crescita tumorale, indurre la morte cellulare e inibire la proliferazione cellulare nelle cellule del cancro colorettale umano in vivo. Volman et al. hanno confermato che esiste una modulazione della risposta immunitaria degli enterociti, dove gli estratti di funghi abbassano la transattivazione di NF-kB nelle cellule Caco-2, con A. blazei Murill e Coprinus comatus che hanno la pronunciata diminuzione della transattivazione di NF-kB, che può indurre le cellule tumorali a smettere di proliferare, morire, o diventare sensibili all’azione degli agenti antitumorali. Inoltre, gli estratti di acqua del corpo del frutto di L. edodes mostrano effetti inibitori sulla proliferazione delle cellule MCF-7 e sulla sintesi del DNA, indicando che l’effetto citostatico di questo estratto di fungo è molto potente sul ciclo cellulare delle cellule tumorali. Le cellule MCF-7 trattate con l’estratto di Huaier (Trametes robiniophila) mostrano un arresto G0/G1 che porta al danno cellulare e all’apoptosi e gli estratti di acqua calda di Coprinellus sp, C. comatus, e Flammulina velutipes hanno anche mostrato l’inibizione della proliferazione cellulare delle cellule MCF-7, MDA-MB-231, e BT-20.
Basta dire che le ricerche hanno dimostrato che i composti dei funghi mostrano un potenziale anticancro in vitro, in vivo, e negli studi clinici come riassunto nella Tabella 2. Pertanto, la ricerca critica sui composti di funghi antitumorali è importante nella ricerca di nuovi farmaci.
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7. Conclusione e prospettive future
I composti bioattivi dei funghi hanno dimostrato di attivare o modulare il sistema immunitario, inibendo così la metastasi e la crescita delle cellule tumorali. Questi composti agiscono influenzando la maturazione, la differenziazione e la proliferazione delle cellule immunitarie. I principali composti di importanza immunitaria e oncologica prendono di mira il sistema intestinale, in particolare l’intestino come sito di contatto e di azione primaria, influenzando così l’immunità intestinale e, in definitiva, l’immunità sistemica. Questi composti sono PAMP e agiscono interagendo con i recettori sui leucociti, upregolano i geni associati all’immunità, aumentano la produzione di linfociti T e citochine, attivano l’attività di macrofagi e citochine, inducono l’apoptosi, influenzano il ciclo cellulare e aumentano l’infiltrazione di cellule T citotossiche nei tumori. Studi critici sul meccanismo d’azione e lo sviluppo di agenti antitumorali dai funghi sono molto importanti per ridurre il peso del cancro e migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici.
È importante, quindi, la ricerca che mira alla modulazione del sistema immunitario per combattere il cancro, specialmente dai composti dei funghi. La prospettiva futura dovrebbe quindi essere diretta a scoprire i meccanismi molecolari di diversi composti di funghi nell’immunoterapia del cancro e a incoraggiare il consumo di funghi e di altri materiali vegetali naturali per il loro trattamento olistico. Ulteriori studi dovrebbero essere condotti sulla conservazione della biodiversità dei funghi, e dovrebbe essere fatta un’analisi critica per valutare e confrontare l’importanza farmacologica e i funghi di diverse regioni.
Conflitti di interesse
L’autore dichiara che non ci sono conflitti di interesse riguardanti la pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimenti
L’autore è grato alla Egerton University per aver concesso l’opportunità di lavorare e il tempo per pubblicare. Egli estende anche il suo apprezzamento alla professoressa YuHong Bian dell’Università di Tianjin di Medicina Tradizionale Cinese, Cina, per la sua mentorship.