FARMACOLOGIA CLINICA
PRIMACOR è un inotropo e vasodilatatore positivo, con poca attività cronotropa diversa per struttura e modalità di azione dai glicosidi digitalici o dalle catecolamine.
PRIMACOR, a concentrazioni inotrope e vasorelazionanti rilevanti, è un inibitore selettivo del picco III dell’isozima fosfodiesterasi cAMP nel muscolo cardiaco e vascolare. Questa azione inibitoria è coerente con gli aumenti mediati da cAMP nel calcio ionizzato intracellulare e nella forza contrattile nel muscolo cardiaco, così come con la fosforilazione delle proteine contrattili dipendente da cAMP e il rilassamento nel muscolo vascolare. Ulteriori prove sperimentali indicano inoltre che PRIMACOR non è un agonista beta-adrenergico né inibisce l’attività dell’adenosina trifosfatasi sodio-potassio come fanno i glicosidi digitalici.
Studi clinici in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia hanno dimostrato che PRIMACOR produce aumenti correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica del farmaco nella velocità massima di aumento della pressione ventricolare sinistra. Studi in soggetti normali hanno dimostrato che PRIMACOR produce aumenti della pendenza della relazione pressione-dimensione ventricolare sinistra, indicando un effetto inotropo diretto del farmaco. PRIMACOR produce anche aumenti correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica del flusso sanguigno dell’avambraccio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, indicando un’attività vasodilatatrice arteriosa diretta del farmaco.
Entrambi gli effetti inotropi e vasodilatatori sono stati osservati nell’intervallo terapeutico delle concentrazioni plasmatiche di milrinone da 100 ng/mL a 300 ng/mL.
Oltre ad aumentare la contrattilità miocardica, PRIMACOR migliora la funzione diastolica come evidenziato dai miglioramenti nel rilassamento diastolico del ventricolo sinistro.
La somministrazione acuta di milrinone per via endovenosa è stata anche valutata in studi clinici in oltre 1600 pazienti, con insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca associata a chirurgia cardiaca e insufficienza cardiaca associata a infarto miocardico. Il numero totale di decessi, durante la terapia o poco dopo (24 ore) è stato di 15, meno dello 0,9%, pochi dei quali sono stati ritenuti correlati al farmaco.
Farmacocinetica
Dopo iniezioni endovenose da 12. 5 mcg/kg a 125 mcg/kg, il milrinone è stato somministrato in un’unica soluzione.5 mcg/kg a 125 mcg/kg in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, PRIMACOR aveva un volume di distribuzione di 0,38 litri/kg, un’emivita di eliminazione terminale media di 2,3 ore e una clearance di 0,13 litri/kg/ora. Dopo infusioni endovenose di 0,20 mcg/kg/min a 0,70 mcg/kg/min a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, il farmaco aveva un volume di distribuzione di circa 0,45 litri/kg, un’emivita media di eliminazione terminale di 2,4 ore e una clearance di 0,14 litri/kg/ora. Questi parametri farmacocinetici non erano dose-dipendenti, e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dopo le iniezioni era significativamente dose-dipendente.
PRIMACOR ha dimostrato (mediante dialisi di equilibrio) di essere legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche umane.
La principale via di escrezione del PRIMACOR nell’uomo è attraverso le urine. Le principali escrezioni urinarie del PRIMACOR somministrato per via orale nell’uomo sono il milrinone (83%) e il suo metabolita 0-glucuronide (12%). L’eliminazione nei soggetti normali attraverso le urine è rapida, con circa il 60% recuperato entro le prime due ore dalla somministrazione e circa il 90% recuperato entro le prime otto ore dalla somministrazione. La clearance renale media di PRIMACOR è di circa 0,3 litri/min, indicativa di una secrezione attiva.
Farmacodinamica
In pazienti con insufficienza cardiaca dovuta a una funzione miocardica depressa, PRIMACOR ha prodotto un rapido aumento della portata cardiaca e della concentrazione plasmatica e una diminuzione della pressione del cuneo capillare polmonare e delle resistenze vascolari, che sono stati accompagnati da un aumento lieve o moderato della frequenza cardiaca. Inoltre, non vi è alcun effetto aumentato sul consumo di ossigeno del miocardio. In studi non controllati, il miglioramento emodinamico durante la terapia endovenosa con PRIMACOR è stato accompagnato da un miglioramento clinico sintomatico, ma la capacità di PRIMACOR di alleviare i sintomi non è stata valutata in studi clinici controllati. La grande maggioranza dei pazienti sperimenta un miglioramento della funzione emodinamica entro 5-15 minuti dall’inizio della terapia.
Negli studi condotti su pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, PRIMACOR, se somministrato come iniezione di carico seguita da un’infusione di mantenimento, ha prodotto aumenti medi iniziali significativi dell’indice cardiaco del 25 per cento, 38 per cento e 42 per cento con regimi di dosaggio di 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min e 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min, rispettivamente. Nella stessa gamma di iniezioni di carico e infusioni di mantenimento, la pressione del cuneo capillare polmonare è diminuita significativamente del 20%, 23% e 36%, rispettivamente, mentre la resistenza vascolare sistemica è diminuita significativamente del 17%, 21% e 37%. La pressione arteriosa media è scesa fino al 5 per cento nei due regimi di dosaggio più bassi, ma del 17 per cento alla dose più alta. I pazienti valutati per 48 ore hanno mantenuto i miglioramenti nella funzione emodinamica, senza alcuna prova di diminuzione della risposta (tachifilassi). Un numero minore di pazienti ha ricevuto infusioni di PRIMACOR per periodi fino a 72 ore senza evidenza di tachifilassi.
La durata della terapia dovrebbe dipendere dalla reattività del paziente.
PRIMACOR ha un effetto inotropo favorevole nei pazienti completamente digitalizzati senza causare segni di tossicità da glicoside. Teoricamente, nei casi di flutter/fibrillazione atriale, è possibile che PRIMACOR possa aumentare il tasso di risposta ventricolare a causa del suo leggero miglioramento della conduzione del nodo AV. In questi casi, la digitale deve essere presa in considerazione prima dell’inizio della terapia con PRIMACOR.
Sono stati osservati miglioramenti della funzione ventricolare sinistra in pazienti con cardiopatia ischemica. Il miglioramento si è verificato senza indurre sintomi o segni elettrocardiografici di ischemia miocardica.
Le concentrazioni plasmatiche di milrinone allo stato stazionario dopo circa 6-12 ore di infusione di mantenimento costante di 0,50 mcg/kg/min sono circa 200 ng/mL. Gli effetti favorevoli quasi massimi di PRIMACOR sulla gittata cardiaca e sulla pressione di incuneamento capillare polmonare sono visti a concentrazioni plasmatiche di milrinone nell’intervallo da 150 ng/mL a 250 ng/mL.