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CÉLULAS E CARCINOMA TROÍDIA MEDULAR

Células C, a segunda maior população de células endócrinas da glândula tiróide, são os locais primários de síntese e armazenamento de calcitonina. Estas células também sintetizam uma variedade de outros produtos regulamentares, incluindo somatostatina e peptídeo libertador de gástrina e aminas.156,157 Podem distinguir-se das células foliculares com base no seu conteúdo de calcitonina e na presença de marcadores genéricos NE, incluindo cromogranina A e sinaptofisina.

C células em glândulas normais têm uma topografia intrafolicular exclusiva e concentram-se nas junções dos terços superior e médio dos lóbulos (Fig. 10.19).156 Em doentes com neoplasia endócrina múltipla, tipo 2 (MEN2), a hiperplasia das células C foi reconhecida como o precursor do carcinoma medular da tiróide. Estudos imunohistoquímicos detalhados mostraram que a hiperplasia de células C é caracterizada pelo aumento do número de células C dentro dos folículos nas mesmas regiões da glândula onde normalmente predominam as células C (Fig. 10.20). Estas relações são mantidas em áreas de hiperplasia de células C mais avançadas, onde as células C frequentemente circundam e deslocam completamente o epitélio folicular de forma central. A hiperplasia nodular é caracterizada pela obliteração completa do espaço folicular através da proliferação de células C. As primeiras fases do carcinoma medular são caracterizadas pela invasão das células C através da membrana do porão folicular. Além da sua ocorrência em doentes com MEN2, a hiperplasia das células C pode ocorrer em doentes com hipercalcemia ou hipergastrinemia e em torno de neoplasias foliculares ou papilares. Estes tipos de hiperplasia de células C foram denominados hiperplasia secundária ou fisiológica, em contraste com a hiperplasia que ocorre em doentes com MEN2 (hiperplasia primária ou “neoplásica”).158

Carcinomas medulares da tiróide são positivos para calcitonina em mais de 95% dos casos (Figs. 10.21 e 10.22).157,159,160 Em casos raros negativos para o peptídeo da calcitonina, o mRNA da calcitonina pode ser demonstrado por hibridação in situ.161 Raramente, podem ocorrer carcinomas de pequenas células que se assemelham a carcinomas de aveia dentro da tiróide e têm sido relatados como negativos para o peptídeo da calcitonina e o mRNA correspondente.162 Vários estudos têm sugerido que os padrões de coloração de calcitonina nestes tumores podem ter significado prognóstico e que tumores com baixos níveis de calcitonina podem comportar-se de forma mais agressiva. Franc e colegas de trabalho163 demonstraram em análises univariadas que os pacientes com tumores contendo menos de 50% de células imunoreativas de calcitonina tinham padrões de sobrevivência menos favoráveis do que os pacientes cujos tumores continham mais de 50% de células imunoreativas. Além da calcitonina, as células C normais e neoplásicas contêm o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP).164 CGRP resulta da emenda alternada da transcrição primária do gene da calcitonina. A tiróide normal expressa predominantemente calcitonina, enquanto que a CGRP se encontra principalmente no sistema nervoso central e periférico. Nos carcinomas medulares, a calcitonina e a CGRP são produzidas de forma concordante.164

Foi demonstrada uma variedade de outros peptídeos por imunohistoquímica, e a sua presença foi confirmada por radioimunoensaios correlativos de extractos tumorais. A somatostatina e o peptídeo libertador de gastrinas são encontrados normalmente em carcinomas medulares da tiróide.165,166 Scopsi e colegas de trabalho165 utilizaram anti-soros levantados contra quatro regiões diferentes da molécula da prosomatostatina e demonstraram uma coloração positiva em 100% (33 de 33) dos casos. A maioria, mas não todas, das células somatostatina-positivas também foram positivas para a calcitonina. As células imunoreativas da somatostatina estão geralmente presentes individualmente ou em pequenos grupos, representando menos de 5% de toda a população de células tumorais. As células somatostatina-positivas têm uma forma dendrítica com processos celulares de ramificação que se estendem entre células tumorais adjacentes. O peptídeo libertador de gastrinas está presente em aproximadamente 30% dos carcinomas medulares.166 Outros produtos peptídeos que estão presentes nestes tumores incluem ACTH e peptídeos pro-opio melanocortina, neurotensina, substância P, e peptídeo intestinal vasoactivo (VIP).159 A cadeia alfa do hCG foi demonstrada em 46% (17 de 37) dos casos.167

As catecolaminas e a serotonina estão presentes nos carcinomas medulares da tiróide. Uribe e colegas de trabalho160 demonstraram imunoreactividade da serotonina em 70% (14 de 20) dos casos. A imunoreactividade da serotonina nestes tumores está geralmente presente em células com uma morfologia dendrítica, semelhante à das células somatostatina-positivas.

Carcinomas medulares da tiróide são tipicamente positivos para TTF-1, embora a intensidade da coloração seja frequentemente inferior à observada nas células foliculares.93 O TGB pode ocorrer nestes tumores como folículos presos, células foliculares únicas, ou depósitos extracelulares (Fig. 10.23). Este fenómeno é mais susceptível de ocorrer na junção do tumor com o parênquima da tiróide adjacente ou ao longo de septos vasculares. Numa série, a imunoreatividade do TGB esteve presente em aproximadamente 60% dos tumores primários da tiróide, mas em nenhum caso de carcinoma medular metastático da tiróide.168 Foram também relatados verdadeiros tumores mistos com características de células C e foliculares. Estes tumores são compostos por células que contêm calcitonina ou outros peptídeos e TGB (Fig. 10.24).169,170 A existência de tais tumores pode explicar os raros casos de carcinoma medular da tiróide que têm a capacidade de absorção de iodo radioactivo.

A origem proposta dos tumores com características medulares e foliculares mistas tem sido controversa. Volante e colegas171 propuseram uma origem a partir de dois progenitores diferentes. De acordo com as suas hipóteses, a transformação neoplásica das células C leva ao desenvolvimento de carcinoma medular da tiróide com folículos normais aprisionados. A estimulação das células foliculares aprisionadas resulta em hiperplasia e, por fim, neoplasia folicular (ou papilífera) (hipótese de reféns). As células C neoplásicas e foliculares teriam a capacidade de metástase e poderiam explicar a presença de ambos os componentes em locais distantes.

Carcinomas mediculares são tipicamente positivos para toda a bateria de marcadores genéricos NE incluindo NSE, as proteínas cromograninas, sinaptofisina, e histaminase (Fig. 10.21).156,159 Como a NSE também é expressa numa variedade de neoplasias não-celulares, nunca deve ser usada como único marcador para distinguir os carcinomas medulares de outros tipos de tumores da tiróide. Além da cromogranina A, os carcinomas medulares também expressam consistentemente a cromogranina B e a secretogranina II.172 A calbindina D28K, que também é considerada como um marcador geral de NE, foi encontrada em 95% (18 de 19) dos carcinomas medulares.173

Ácido polisálico de NCAM é consistentemente expressa em carcinomas medulares. Komminoth e colegas de trabalho51 demonstraram que 100% (33 de 33) dos carcinomas medulares eram positivos, enquanto outros tipos de tumores da tiróide eram consistentemente negativos. A imunoreactividade polissia forte ocorreu em todos os casos de hiperplasia primária de células C, enquanto que as células C normais e as células C em casos de hiperplasia secundária de células C foram negativas na maioria dos casos.

Bcl-2 a imunoreactividade está presente em 79% (26 de 33) dos casos de carcinoma medular.174 No estudo relatado por Viale e associados,151 a falta de imunoreactividade bcl-2 correlacionou-se significativamente com uma sobrevivência mais curta (p = .0001). Nas análises multivariadas, a falta de bcl-2 foi um preditor independente de mau prognóstico. Viale e colegas174 também demonstraram que a imunoreactividade p53 estava presente em 12% (4 de 33) dos carcinomas medulares. Holm e Nesland reportaram a imunoreactividade p53 em 13% (6 de 46) dos carcinomas medulares.111

CEA como detectado tanto por anticorpos monoclonais como por anti-soros policlonais está presente na grande maioria dos carcinomas medulares.175 Os anticorpos monoclonais que são específicos da CEA reagem com aproximadamente 75% dos casos de carcinoma medular mas não com outros tipos de tumor.176 Os anticorpos que reagem com epitopos presentes na CEA e os antigénios de reacção cruzada não específicos reagem com quase 90% dos carcinomas medulares mas também dão reacções positivas com outros tipos de tumor da tiróide. Vários grupos demonstraram que alguns carcinomas medulares da tiróide podem perder a sua capacidade de sintetizar e secretar calcitonina, mantendo a sua capacidade de produção de CEA, e que tais tumores podem ter um curso agressivo.177 Franc e colegas de trabalho163 demonstraram que os doentes com carcinomas medulares contendo mais de 50% de células CEA positivas e menos de 50% de células calcitonina-positivas tinham um prognóstico mais fraco em comparação com outros grupos.