A baixa incidência desta síndrome está frequentemente relacionada com o papel glicolítico essencial da aldolase A juntamente com a sua expressão exclusiva no sangue e no músculo esquelético. A dependência do desenvolvimento precoce e a função constitutiva impedem uma mutação grave em embriões bem sucedidos. A documentação pouco frequente impede assim uma clara generalização dos sintomas e causas. No entanto, cinco casos têm sido bem descritos. A deficiência de ALDOA é diagnosticada através da redução da actividade enzimática aldoA, no entanto, tanto a resposta fisiológica como as causas fundamentais variam.
| Ethnicity | Mutation | Consanguinity | |
|---|---|---|---|
| Judeu canadiano | Desconhecido | Sim | Características dismórficas, Anemia hemolítica, Elevado glicogénio hepático, crescimento e desenvolvimento atrofiado |
| Japonês | Desconhecido | Provável | Anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia neonatal, Hepatomegalia, Splenomegalia |
| Japonês | 386 A:G (Asp128Gly) | Probable | Anemia hemolítica, Hepatomegalia, Esplenomegalia |
| Alemão | 619 G:A (Glu206Lys) | No | |
| Sicilian | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | No | Anemia hemolítica, Piropoikilocitose, Hipercalemia, Icterícia, Rabdomiólise, Infecção frequente |
AnemiaEdit
Patologia relacionada com o cheiro é observada em todos os pacientes. Tipicamente diagnosticada ao nascimento, a anemia hemolítica congénita não esferocítica caracteriza-se pela destruição prematura dos glóbulos vermelhos sem anomalia aparente na forma. A dependência de eritrócitos em glicólise anaeróbia para homeostase de ATP, causa perturbação desta via, resultando na perturbação dos processos celulares, incluindo gradientes de membranas electrostáticas (tipicamente mantidas através de transportadores de alta procura energética), levando em última análise à instabilidade das membranas e à lise.
Esta diminuição da esperança de vida dos eritrócitos e o aumento das ligações de destruição à hiperbilirrubinemia que frequentemente se apresenta como icterícia na acumulação de bilirrubina através da decomposição excessiva da hemoglobina. Outro efeito secundário da ruptura celular, tanto sob a forma de hemólise como de rabdomiólise, é a concentração excessiva de electrólitos plasmáticos, como o potássio. Isto pode levar a hipercalemia, potencialmente de grande preocupação cardíaca.
A glicólise também produz 2,3-difosfoglicératos necessários para modular a afinidade da hemoglobina pelo oxigénio (síntese de 2,3-bisfosfoglicératos). Assim, a desregulação da glicólise está também implicada na distribuição funcional do oxigénio, o que pode levar à hipoxia de órgãos. Um padrão complexo para este metabolito é sugerido com discrepâncias nos resultados. Um paciente japonês tinha níveis elevados, enquanto que o menino judeu canadiano original tinha uma concentração abaixo da média.
O metabolismo da glicose também está intrinsecamente ligado à via do fosfato pentose na geração de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reduzido (NADPH) necessário para processos sintéticos e glutatião reduzido envolvido na protecção dos eritrócitos contra danos oxidantes. Em particular o aumento da acumulação de fructose-1,6-bisfosfato pode ter efeitos inibidores sobre a glucose-6-fosfato desidrogenase, uma enzima essencial desta via.
Acumulação de lactato também tem sido observada em alguns pacientes, potencialmente ligada à estimulação recíproca da kinase pirúvel, uma enzima chave na fermentação do ácido láctico.
MyopathyEdit
Em pacientes não contíguos, uma forma agravada de deficiência de adolase-uma deficiência manifestou-se na deterioração muscular. Isto é frequentemente reconhecido inicialmente através de sinais de fraqueza muscular e intolerância ao exercício, sugerindo fadiga e danos musculares rápidos, provavelmente directamente relacionados com o esgotamento do ATP. Esta quebra das fibras musculares ou, rabdomiólise, pode levar a uma elevação detectável do nível de creatina fosfato no sangue e a uma hipercalemia potencialmente exagerada.
OtherEdit
Atraso no crescimento e desenvolvimento foi observado em alguns pacientes, embora não totalmente explicado, isto pode estar geralmente associado às dificuldades fisiológicas implícitas nos erros do metabolismo energético. Em particular, a deficiência neurológica foi conjecturalmente ligada ao papel predominante da aldolase A no cérebro durante o desenvolvimento. No entanto, isto não foi substanciado com estudo cinético enzimático directo.
O glicogénio hepático elevado numa patente foi racionalizado através de uma acumulação de fructose-1,6-bisfosfato levando a um metabolismo de glicose comprometido e a um maior desvio de açúcares hexagonais dos tecidos periféricos. Dentro do fígado, a isoforma aldolase C não é afectada e, portanto, assume-se que o metabolismo hepático está a funcionar normalmente e que podem estar a funcionar processos compensatórios.
Inserva-se também a imunidade comprometida, relacionada com a predominância ou exclusividade da aldolase A em leucócitos. Isto foi correlacionado com a infecção recorrente no caso siciliano.
A ruptura focal do metabolismo da energia vital tem até agora impedido a investigação completa da perturbação não-catalítica. Contudo, a relação com a estabilidade estrutural da membrana tem sido implicada na concomitância da deficiência de aldolase A e da eliptocitose hereditária dominante (suave), especulativamente também relacionada com o depleção de ATP.