SIDE EFFECTS
As seguintes reacções adversas graves são descritas abaixo e em qualquer outra parte da rotulagem:
- Falha hepática
- Defeitos de nascença
- QI diminuído após exposição in utero
- Pancreatite
- Encefalopatia Hiperamonémica
- Comportamento suicida e ideação
- Sangria e outras hematopoiéticas perturbações
- Hipotermia
- Reacção com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (VESTIDOS)/Reacções de hipersensibilidade de múltiplos órgãos
- Somnolência nos idosos
Porque os estudos clínicos são conduzidos em condições muito variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Mania
A incidência de eventos emergentes do tratamento foi confirmada com base em dados combinados de dois ensaios clínicos de três semanas controlados por placebo de Depakote no tratamento de episódios maníacos associados à desordem bipolar. As reacções adversas eram geralmente de intensidade leve ou moderada, mas por vezes eram suficientemente graves para interromper o tratamento. Nos ensaios clínicos, as taxas de terminação prematura devido à intolerância não eram estatisticamente diferentes entre placebo, Depakote, e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos doentes interromperam o tratamento devido à intolerância nos grupos placebo,Depakote, e carbonato de lítio, respectivamente.
Tabela 2 resume as reacções adversas comunicadas aos doentes nestes ensaios em que a taxa de incidência no grupo tratado com Depakote foi superior a 5% e superior à incidência de placebo, ou em que a incidência no grupo tratado com Depakote foi estatisticamente significativamente superior à do grupo tratado com placebo. O vómito foi a única reacção que foi relatada de forma significativa (p ≤ 0,05) mais doentes a receber Depakote em comparação com o placebo.
Tabela 2: Reacções adversas relatadas por > 5% de doentes tratados com Depakote durante o placebo-Ensaios Controlados de Mania Aguda1
| Reacção Adversa | Depakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
| Nausea | 22% | 15% |
| Somnolence | 19% | 12% |
| Dizziness | 12% | 4% |
| Vomiting | 12% | 3% |
| 11% | 5% | |
| Asthenia | 10% | 7% |
| Dolor Abdominal | 9% | 8% |
| Dyspepsia | 9% | 8% |
| Rash | 6% | 3% |
| 1 As seguintes reacções adversas ocorreram a uma incidência igual ou maior para placebo do que para Depakote: dores nas costas, dores de cabeça, obstipação, diarreia, tremor, e faringite. | ||
As seguintes reacções adversas adicionais foram relatadas por mais de 1% mas não mais de 5% dos pacientes tratados com Depakote 89 em ensaios clínicos controlados:
Corpo como um Todo: Dor no peito, arrepios, arrepios e febre, febre, dores no pescoço, rigidez do pescoço.
Sistema Cardiovascular: Hipertensão, hipotensão, palpitações, posturalhippotensão, taquicardia, vasodilatação.
Sistema Digestivo: Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite, abcesso periodontal.
Sistema Hémico e Linfático: Ecquimose.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Edema, edema periférico.
Sistema Músculo-esquelético: Artralgia, artrose, cãibras nas pernas, tremores.
Sistema nervoso: Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia,reacção catatónica, confusão, depressão, diplopia, disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insónia, parestesia, reflexos aumentados, parestesia tardia, anomalias de pensamento, vertigens.
Sistema respiratório: Dispneia, rinite.
Pele e Apêndices: Alopecia, lúpus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção cutânea maculopapular, seborreia.
Sentidos Especiais: Ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos secos, dor de ouvidos,dor de olhos, zumbido.
Sistema urogenital: Dismenorreia, dismenorreia, dissuria, incontinência urinária.
Epilepsia
Baseado num placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de convulsões parciais complexas, Depakote foi geralmente bem tolerado com a maioria das reacções adversas classificadas como de gravidade moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos doentes tratados com Depakotet (6%), em comparação com 1% dos doentes tratados com placebo.
Tabela 3 lista de reacções adversas de emergência que foram relatadas por ≥ 5% dos doentes tratados com Depakotet e para os quais a incidência foi maior do que no grupo de placebo, no ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de convulsões parciais complexas. Uma vez que os pacientes também foram tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se as seguintes reacções adversas podem ser atribuídas apenas ao Depakote, ou à combinação de Depakote e outros medicamentos antiepilépticos.
Tabela 3: Reacções adversas relatadas por ≥ 5% dePatientes tratados com Depakote durante placebo-Ensaio Controlado de AdjunctiveTherapy para ataques parciais complexos
| Sistema Corporal/Reacção | Depakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
| Body as a Whole | ||
| Headache | 31 | 21 |
| Asthenia | 27 | 7 |
| Febre | 6 | 4 |
| Sistema Gastrointestinal | ||
| Nausea | 48 | 14 |
| Vomiting | 27 | 7 |
| Dor nominal | 23 | 6 |
| Diarreia | 13 | 6 |
| Anorexia | 12 | 0 |
| Dyspepsia | 8 | 4 |
| 5 | 1 | |
| Sistema nervoso | ||
| Somnolence | 27 | 11 |
| Tremor | 25 | 6 |
| Dizziness | 25 | 13 |
| 16 | 9 | |
| 12 | 9 | |
| Ataxia | 8 | 1 |
| Nystagmus | 8 | 1 |
| Emocional Lability | 6 | 4 |
| Pensar anormal | 6 | 0 |
| Amnésia | 5 | 1 |
| Sistema Respiratório | ||
| 12 | 9 | |
| 12 | 6 | |
| 5 | 1 | |
| Rinite | 5 | 4 |
| Alopecia | 6 | 1 |
| Perda de peso | 6 | 0 |
Tabela 4 lista de tratamento-reacções adversas emergentes que foram relatadas por ≥ 5% dos pacientes do grupo de valproato de dose elevada, e cuja incidência foi maior do que no grupo de dose baixa, num ensaio controlado de tratamento Depakotemonoterapia de convulsões parciais complexas. Uma vez que os pacientes estavam a ser despistados de outro medicamento anti-epiléptico durante a primeira parte do ensaio, não é possível, em muitos casos, determinar se as seguintes adversereacções podem ser atribuídas apenas ao Depakote, ou a combinação de valproato e outros medicamentos anti-epilépticos.
Tabela 4: Reacções adversas relatadas por ≥ 5% dePatientes no Grupo de Alta Dose no Ensaio Controlado de ValproateMonoterapia para Apreensões Parciais Complexas1
| Sistema Corporal/Reacção | Dose Alta (%) (n = 131) |
Dose Baixa (%) (n = 134) |
| Corpo como Whole | ||
| Asthenia | 21 | 10 |
| Sistema Digestivo | ||
| Nausea | 34 | 26 |
| Diarrhea | 23 | 19 |
| 23 | 15 | |
| Abdominal Pain | 12 | 9 |
| Anorexia | 11 | 4 |
| 11 | 10 | Sistema Hémico/Linfático |
| Trombocitopenia | 24 | 1 |
| Ecquimose | 5 | 4 |
| Metabolic/Nutritional | ||
| 9 | 4 | |
| Peripheral Edema | 8 | 3 |
| Sistema nervoso | ||
| Tremor | 57 | 19 | Somnolence | 30 | 18 |
| Dizziness | 18 | 13 |
| Insónia | 15 | 9 |
| 11 | 7 | |
| 7 | 4 | |
| Nistagmo | 7 | 1 |
| Depressão | 5 | 4 |
| Sistema Respiratório | ||
| Infecção | 20 | 13 |
| Faringite | 8 | 2 |
| Dispneia | 5 | 1 |
| Pele e Apêndices | ||
| Alopecia | 24 | 13 |
| Sentidos Especiais | ||
| Ambliopia/Blurred Vision | 8 | 4 |
| Tinnitus | 7 | 1 |
As seguintes reacções adversas adicionais foram relatadas por mais de 1% mas menos de 5% dos 358 pacientes tratados com valproato nos ensaios controlados de dose parcial complexa:
Corpo como um Todo: Dor nas costas, dores no peito, mal-estar.
Sistema Cardiovascular: Taquicardia, hipertensão, palpitação.
Sistema Digestivo: Aumento do apetite, flatulência, hematemese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal.
Sistema Hémico e Linfático: Petechia.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: SGOT aumentado, SGPT aumentado.
Sistema Músculo-esquelético: Mialgia, contracções, artralgia, cãibras nas pernas, miastenia.
Sistema nervoso: Ansiedade, confusão, marcha anormal, parestesia,hipertonia, incoordenação, sonhos anormais, distúrbios de personalidade.
Sistema respiratório: Sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxia.
P>Pele e Apêndices: Erupção, prurido, pele seca.
Sentidos especiais: Perversão gustativa, visão anormal, surdez, otite média.
Sistema urogenital: Incontinência urinária, vaginite, dismenorreia, amenorreia, frequência urinária.
Migraine
Baseado em dois ensaios clínicos controlados por placebo e a sua extensão a longo prazo, o valproato foi geralmente bem tolerado com a maioria das reacções adversas classificadas como leves a moderadas em severidade. Dos 202 doentes expostos ao valproato nos ensaios controlados por placebo, 17% foram descontinuados por intolerância. Incluindo o estudo de extensão a longo prazo, as reacções adversas relatadas como razão primária para a interrupção por ≥ 1% dos 248 doentes tratados com valproato foram alopecia (6%), náuseas e/ou vómitos (5%), aumento de peso (2%),tremor (2%), sonolência (1%), SGOT elevado e/ou SGPT (1%), e depressão (1%).
Tabela 5 inclui as adversereacções relatadas para doentes nos ensaios controlados por placebo em que a taxa de incidência no grupo tratado com Depakote foi superior a 5% e foi superior à dos doentes com placebo.
Tabela 5: Reacções adversas relatadas por > 5% de doentes tratados com Depakote durante a enxaqueca Placebo-Ensaios Controlados com Maior Incidência do que Pacientes a Tomar Placebo1
| Reacção do Sistema Corporal | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
| Sistema Gastrointestinal | ||
| Nausea | 31% | 10% |
| 13% | 9% | |
| Diarreia | 12% | 7% |
| 11% | 1% | |
| Dor abdominal | 9% | 4% |
| 6% | 4% | |
| Sistema nervoso | ||
| Asthenia | 20% | 9% |
| Somnolence | 17% | 5% |
| 12% | 6% | |
| Tremor | 0% | |
| Outros | ||
| 8% | 2% | |
| Dor de Costas | 8% | 6% |
| Alopecia | 7% | 1% |
| 1 As seguintes reacções adversas ocorreram em pelo menos 5% do Depakote-pacientes tratados e com uma incidência igual ou maior para placebo do que para Depakote: síndrome da gripe e faringite. | ||
As seguintes reacções adversas adicionais foram relatadas por mais de 1% mas não mais de 5% dos pacientes tratados com Depakote202 nos ensaios clínicos controlados:
Corpo como um Todo: Dor no peito, calafrios, edema facial, febre e mal-estar.
Sistema Cardiovascular: Vasodilatação.
Sistema digestivo: Anorexia, obstipação, boca seca, flatulência, doença gastrointestinal (não especificada), e estomatite.
Sistema Hémico e Linfático: Ecquimose.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Edema periférico, aumento de SGOT, e aumento de SGPT.
Sistema Músculo-esquelético: Cãibras nas pernas e mialgia.
Sistema nervoso: Sonhos anormais, amnésia, confusão, depressão, emocionalidade, insónia, nervosismo, parestesia, distúrbios da fala, anomalias de pensamento e vertigens.
Sistema respiratório: Tosse aumentada, dispneia, rinite, e sinusite.
P>Pele e Apêndices: Prurido e erupção cutânea.
Sentidos especiais: Conjuntivite, desordem do ouvido, perversão gustativa, andtinnitus.
Sistema urogenital: Cistite, metrorragia, e hemorragia vaginal.
Pós-Marketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós aprovação do Depakote. Uma vez que estas reacções são comunicadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.
Dermatológica: Alterações da textura do cabelo, alterações da cor do cabelo, fotossensibilidade, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, distúrbios do leito das unhas e das unhas, e síndrome de Stevens-Johnson.
Psiquiátrica: Transtorno emocional, psicose, agressão, hiperactividade psicomotora, hostilidade, perturbação na atenção, distúrbios de aprendizagem, e deterioração comportamental.
Neurológico: Convulsão paradoxal, parkinsonismo
Existiram vários relatos de declínio agudo ou subacutecognitivo e alterações comportamentais (apatia ou irritabilidade) com a pseudoatrofia cerebral em imagens associadas à terapia com valproato; tanto as alterações teocognitivas/comportamentais como a pseudoatrofia cerebral reverteram-se parcialmente ou de forma mais acentuada após a descontinuação do valproato.
Há relatos de aguda ou subacuteencefalopatia na ausência de níveis elevados de amoníaco, níveis elevados de valproato, ou alterações de neuroimagem. A encefalopatia inverteu parcial ou totalmente após a descontinuação do valproato.
Musculoskeletal: Fracturas, diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose, e fraqueza.
Hematológica: Linfocitose relativa, macrocitose, leucopenia, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose, e porfíria aguda intermitente.
Endocrina: menstruação irregular, amenorreia secundária, hiperandrogenismo, hirsutismo, nível elevado de testosterona, aumento dos seios, galactorreia, inchaço da glândula parótida, doença dos ovários policísticos, diminuição das concentrações de carnitina, hiponatremia, hiperglicinemia, e síndroma de Fanconi inadequado.
Existiram relatos raros de síndroma de Fanconi que ocorreram principalmente em crianças.
Metabolismo e nutrição: Ganho de peso.
Reprodutivo: Aspermia, azoospermia, diminuição da contagem de esperma, diminuição da motilidade dos espermatozóides, infertilidade masculina, e morfologia anormal dos espermatozóides.
Geniturinário: Enurese e infecção do tracto urinário.
Sentidos especiais: Perda de audição.
Outros: Reacção alérgica, anafilaxia, atraso no desenvolvimento, dores ósseas, bradicardia e vasculite cutânea.