Familiaridade com o metabolismo da bilirrubina leva a uma compreensão dos factores que levam a um aumento do risco de kernicterus (ver imagem abaixo). A bilirrubina é produzida durante o catabolismo do componente heme dos glóbulos vermelhos (hemácias). A destruição de eritrócitos é normalmente aumentada no período neonatal imediato; pode ser patologicamente elevada na presença de doença hemolítica imune ou não imune. A primeira enzima na cascata catabólica que leva à bilirrubina é a heme oxigenase. Uma forma constitutiva e uma forma induzível são reconhecidas e são induzidas por factores de stress fisiológico. A criação da bilirrubina, um composto potencialmente tóxico insolúvel em água, a partir da biliverdina, uma substância não tóxica solúvel em água, consome energia.
Kernicterus. Visão geral do metabolismo da bilirrubina. Devido à sua natureza lipófila, a bilirrubina deve ser ligada à albumina para viajar através da corrente sanguínea. Neste estado, não é livre de atravessar a barreira hemato-encefálica e causar o kernicterus. O complexo albumina-bilirrubina é transportado para o fígado, onde a bilirrubina entra no hepatócito para um maior metabolismo. Uma vez no fígado, a bilirrubina é conjugada através da acção da difosfato de uridina glucuronil transferase (UDPGT), uma enzima que não funciona plenamente até 3-4 meses de vida.
A bilirrubina conjugada é excretada para o tracto intestinal através do sistema biliar. A beta-glucuronidase, presente na luz intestinal dos neonatos humanos, desconjugua a bilirrubina conjugada, permitindo a sua reabsorção através das membranas das células lipídicas intestinais de volta à corrente sanguínea, onde deve ser re-ligada à albumina para repetir o ciclo. Este processo, denominado recirculação enterohepática, é um fenómeno neonatal único e contribui significativamente para a icterícia fisiológica. A alimentação e a excreção de mecónio e fezes interrompem a recirculação enterohepática.
Among infants reported in the US kernicterus registry, 56% tinham anomalias conhecidas para aumentar a concentração de bilirrubina no sangue. Foram identificados processos hemolíticos graves em 25 dos 122 bebés (20,5%); a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase foi diagnosticada em 26 bebés (21,3%), o traumatismo congénito identificado em 18 doentes (15%), e outras causas como a galactosemia, síndrome de Crigler-Najjar, e a septicemia foram diagnosticadas em 8 bebés (7%). Em 53 dos 122 bebés (43,4%), não foi descoberta nenhuma etiologia para a hiperbilirrubinemia grave.
Produção de bilirrubina aumentada
A maior parte da bilirrubina circulante no recém-nascido resulta da destruição das hemácias circulantes. Os recém-nascidos produzem bilirrubina a mais do dobro da taxa diária do adulto médio, principalmente devido ao maior volume de circulação de hemácias e à sua menor duração de vida. Qualquer acontecimento que resulte num aumento da carga sérica de bilirrubina coloca o bebé em risco de hiperbilirrubinemia.
Policitemia
Factores pré-natais, como o tabagismo materno, doença materna, insuficiência placentária e gestação a grande altitude, podem resultar em policitemia neonatal. Factores obstétricos, tais como o aperto retardado do cordão, o corte do cordão, ou a manutenção do bebé abaixo do nível da introdução por um período prolongado, podem resultar no aumento da massa de hemácias no bebé. Isto é particularmente verdadeiro para bebés nascidos na ausência de uma assistente de parto treinada.
Hemólise
Doença hemolítica de imune, a maioria das vezes a isoimunização Rh (eritroblastose fetalis), é a etiologia do protótipo do kernicterus.
ABO isoimunização, bem como antigénios de grupos sanguíneos menores, também pode causar doença hemolítica no recém-nascido, geralmente de gravidade moderada. Os bebés nascidos de mães do tipo sanguíneo O negativo estão em maior risco, com uma série de 249 bebés com hiperbilirrubinemia grave a relatar uma razão de probabilidade de 48,6 para bebés com incompatibilidade Rh.
Anormalidades do próprio eritrócito também podem predispor à hemólise. Estes podem ser agrupados em defeitos da membrana, tais como esferocitose hereditária e eliptocitose; defeitos enzimáticos, tais como deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase e deficiência de piruvato quinase; e hemoglobinopatias, tais como talassemias alfa e beta.
Doença das células falciformes não causa tipicamente doença hemolítica no período neonatal.
Sangue extravasado
Áreas significativas de hematomas, tais como cefalohematoma grave, hemorragia subgaleal ou equimoses periféricas de traumatismos congénitos, podem resultar num aumento da carga de bilirrubina no soro à medida que a recolha de sangue se resolve. Áreas internas de hemorragia, tais como hemorragias pulmonares ou intraventriculares, podem também ser uma fonte oculta significativa de bilirrubina sérica.
Indução enzimática
Como mencionado acima, heme-oxigenase-uma (HO-1) é a forma induzível da primeira enzima envolvida na criação da bilirrubina. Esta enzima é activada por factores de stress fisiológico, tais como hipotermia, acidose, hipoxia e infecção (odds ratio 20,6 na sepsis).
Factores epidemiológicos
Bebés asiáticos e nativos americanos produzem bilirrubina a taxas mais elevadas do que os bebés brancos; os bebés negros têm taxas de produção mais baixas do que os bebés de outros grupos raciais. Os bebés masculinos têm níveis mais elevados de bilirrubina sérica do que as fêmeas. A hiperbilirrubinemia também ocorre em famílias; a etiologia não é clara mas pode estar relacionada com níveis geneticamente aumentados de beta-glucuronidase no bebé, no leite materno da mãe, ou em ambos (se o bebé for amamentado).
Diminuição da eliminação
Even com produção normal de bilirrubina, anomalias no transporte, excreção, ou ambas podem resultar num aumento do nível de bilirrubina livre no soro.
Albumina ligada
Por causa da sua natureza lipofílica, a bilirrubina deve ser ligada à proteína transportadora para ser transportada no ambiente aquoso do soro. A albumina tem um local primário de ligação de alta afinidade para bilirrubina e dois locais de baixa afinidade. Em pH fisiológico, a quantidade de bilirrubina livre (por exemplo, bilirrubina não ligada à albumina) é muito baixa. Isto é importante porque só a bilirrubina livre está disponível para atravessar a barreira hemato-encefálica e causar neurotoxicidade. Diminuição da capacidade de ligação da albumina, diminuição da afinidade de ligação da albumina, ou ambas podem servir para aumentar a quantidade de bilirrubina livre de soro. A afinidade de ligação é menor em recém-nascidos do que em bebés mais velhos e é menor ainda em bebés prematuros e doentes do que em bebés de termo saudável.
Alguns autores defendem a inclusão de medidas de bilirrubina não ligada (ou seja, livre) ao avaliar o risco de neurotoxicidade da bilirrubina, em parte porque alguns estudos demonstraram uma associação mais estreita entre a concentração de bilirrubina não ligada e anomalias auditivas do que as observadas com bilirrubina sérica total, embora a identificação do limiar de concentração de bilirrubina não ligada permaneça elusiva.
capacidade de ligação diminuída pode ocorrer em hipoalbuminemia ou se os locais de ligação forem preenchidos com outros ânions. Se os lípidos administrados parenteralmente podem deslocar a bilirrubina do seu local de ligação à albumina é controverso. Se confrontado com níveis perigosamente elevados de bilirrubina sérica, restringir a administração de lípidos a níveis inferiores aos máximos pode ser prudente. Drogas, tais como sulfisoxazol e ceftriaxona, também podem competir por sítios de ligação da bilirrubina na molécula de albumina e devem ser usadas com precaução ou evitadas no período neonatal.
Abbumina transporta a bilirrubina para o fígado, onde é incorporada no hepatócito por uma proteína aceitante chamada ligandina. Os níveis hepáticos de ligandina só atingem valores adultos por volta dos 5 dias de idade, mas podem ser induzidos pela administração de fenobarbital.
Once dentro do hepatócito, a bilirrubina é conjugada a uma meia de açúcar, ácido glucurónico, através da enzima UDPGT. A deficiência neonatal inerente a esta enzima é a principal etiologia da icterícia fisiológica. Durante os primeiros 10 dias de vida, a UDPGT está presente em níveis de cerca de 0,1% dos valores adultos, e a hiperbilirrubinemia parece ser o estímulo primário à produção enzimática.
Além da icterícia fisiológica, defeitos congénitos herdados na UDPGT causam hiperbilirrubinemia patológica de gravidade variável. A síndrome de Crigler-Najjar tipo I é a ausência virtual de UDPGT e caracteriza-se por uma hiperbilirrubinemia refratária profunda com o risco permanente de kernicterus em qualquer ponto durante a vida de um indivíduo. Actualmente, o transplante de fígado é a única terapia definitiva, embora as terapias experimentais estejam a ser investigadas. Os pacientes com síndrome de Crigler-Najjar tipo II (ou seja, síndrome de Arias) têm uma apresentação clínica semelhante à dos pacientes com tipo I. No entanto, os pacientes com tipo II respondem dramaticamente à terapia com fenobarbital, que é como o diagnóstico é feito.
síndrome de Gilbert é caracterizada por uma hiperbilirrubinemia crónica indirecta benigna sem evidência de doença hepática ou anormalidade. A base genética desta síndrome foi identificada como uma repetição tríplice amplificada no gene codificador para UDPGT, e as investigações continuam a esclarecer o possível papel da síndrome de Gilbert em bebés com hiperbilirrubinemia neonatal.
Excreção
Onça conjugada, a bilirrubina solúvel em água é excretada de uma forma dependente da energia no canalículo biliar para o derradeiro parto no intestino delgado. A perturbação neste sistema ou obstrução no sistema biliar resulta na acumulação de bilirrubina conjugada no soro, identificada por uma elevação na fracção directa da bilirrubina total. A hiperbilirrubinemia directa no neonato (definida como uma fracção directa superior a um terço da bilirrubina total) é sempre patológica, e uma etiologia deve ser seguida.
No intestino delgado, a bilirrubina conjugada não pode ser reabsorvida. As flores intestinais convertem-na em urobilinogénio, que é excretado. No recém-nascido, a carência de bactérias cólicas impede esta conversão. Além disso, o intestino neonatal (mas não o do adulto) produz beta-glucuronidase, uma enzima que actua sobre a bilirrubina conjugada, libertando bilirrubina livre para potencial absorção através da membrana lipídica das células intestinais para a corrente sanguínea. O leite materno também contém beta-glucuronidase, e a alimentação com leite materno aumenta o nível desta enzima no intestino neonatal. Combinados com a motilidade intestinal lenta nos primeiros dias de vida, os factores acima mencionados resultam no que se chama recirculação enterohepática da bilirrubina de volta para a corrente sanguínea.
Factores sistémicos
Galactosemia
Patientes com este raro erro inato do metabolismo podem apresentar-se principalmente com hiperbilirrubinemia, embora a fracção directa aumente tipicamente durante a segunda semana de vida. O bebé pode manifestar outros sinais característicos, tais como hepatomegalia, má alimentação, ou letargia. A urina para reduzir substâncias, mas não a glicose, é um diagnóstico. Muitos ecrãs metabólicos do recém-nascido incluem um teste para esta desordem.
Hipotiroidismo
Embora a etiologia não seja clara, a hiperbilirrubinemia indirecta prolongada é uma das características típicas do hipotiroidismo congénito, e este diagnóstico deve ser excluído em qualquer bebé com hiperbilirrubinemia que persista após 2-3 semanas de idade. A maioria dos ecrãs metabólicos estatais incluem um ensaio da função tiroideia, embora resultados falsos-negativos e a recepção tardia dos resultados possam exigir testes individuais em bebés sintomáticos.
Drogas
A administração materna de oxitocina, diazepam, ou prometazina pode resultar num aumento da bilirrubinemia sérica no bebé. Da mesma forma, a administração neonatal de pancurónio e hidrato de cloral aumenta os níveis de bilirrubina. Além disso, alguns medicamentos, tais como sulfonamidas e algumas penicilinas, podem deslocar a bilirrubina do seu local de ligação à albumina, aumentando efectivamente a concentração sérica de bilirrubina livre disponível para atravessar a barreira hemato-encefálica.
Acidose
A acidose sistémica diminui a afinidade de ligação da albumina à bilirrubina, resultando num aumento dos níveis de bilirrubina livre na corrente sanguínea. A disponibilidade imediata de prótons promove a formação de ácido de bilirrubina (anião de bilirrubina livre mais 2 iões de hidrogénio); essa meação demonstra maior ligação e transporte para as membranas das células neurais.
Barreira hemato-encefálica disrupta
A barreira hemato-encefálica neonatal é mais permeável às substâncias do que a do adulto. A administração de substâncias hiperosmolares, hipercarbia, asfixia, infecção (particularmente meningite), e auto-regulação prejudicada com variações na pressão sanguínea podem enfraquecer as junções herméticas capilares, aumentando a permeabilidade capilar. Isto, por sua vez, pode baixar a concentração a que a bilirrubina é tóxica para o SNC.
A alimentação com leite materno
A icterícia fisiológica bem descrita observada nos primeiros dias de vida, particularmente no lactente amamentado, é chamada icterícia da amamentação. Pensa-se que a icterícia de amamentação resulta de múltiplos mecanismos, descritos acima, que promovem a produção e inibem a excreção da bilirrubina, bem como de uma ingestão insuficiente de leite devido à redução da produção de leite das glândulas mamárias nos primeiros dias pós-parto. A icterícia mamária deve ser distinguida da icterícia do leite materno.
alguns bebés amamentados, embora clinicamente prósperos, continuam a manifestar uma hiperbilirrubinemia indirecta de etiologia não identificável durante vários meses. Se isto for testemunhado num bebé amamentado, o diagnóstico de exclusão de icterícia do leite materno pode ser feito. Pensa-se que esta hiperbilirrubinemia é causada por níveis persistentemente elevados de componentes ainda não identificados no leite materno de algumas mulheres, que resultam na persistência da hiperbilirrubinemia do bebé. Uma pista pode ser uma história de hiperbilirrubinemia semelhante noutros irmãos amamentados. Esta entidade é benigna.